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《科学》子刊:腺病毒载体疫苗让免疫治疗“战力爆棚”!

来源:奇点糕 2022-09-06 11:13

研究人员发现,Ad载体疫苗和PD-1抑制剂联合使用治疗可以提高肿瘤新生抗原特异性CD8+ T细胞的干性,维持并促进它们的增殖、扩增和向肿瘤部位转运的能力,促进并诱导记忆T细胞产生对抗肿瘤的免疫反应。

腺病毒(Ad)载体疫苗近些年频繁出现在大众的视野当中,是抗击新冠肺炎的主力军。其实,Ad疫苗的“业务范围”很广,它在肿瘤治疗中同样扮演着举足轻重的角色。

 

此前已有研究证实,编码肿瘤新生抗原的Ad载体疫苗与PD-1抑制剂联合使用,在小鼠模型中对肿瘤的抑制效果良好[1]。然而,这种联合治疗肿瘤的作用机制尚未被阐明。

 

近期,来自意大利Nouscom公司、意大利基因组医学研究所及坎迪奥洛癌症研究院的研究人员们发现,针对肿瘤新抗原的大猩猩腺病毒(GAd)疫苗与PD-1抑制剂联合使用,可增强新抗原特异性CD8+ T细胞的干性,并使其数量增加、提高免疫原性,进而增强抗肿瘤疗效。该研究成果在Science Translational Medicine上发表[2]。

 

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慢性抗原暴露后,CD8+ T细胞耗竭并处于功能失调状态,因此对感染或肿瘤进展控制能力降低[3]。相比之下,Tcf1+干细胞样CD8+ T(TSTEM)前体细胞仍然具有促进并且维持机体对抗肿瘤的有效免疫能力[4]。

 

有研究显示,在免疫检查点抑制剂(ICI)疗法中,Tcf1+CD8+ T细胞的比例增加与ICI治疗反应持续时间延长呈现正相关[5]。因此,维持Tcf1+CD8+ T细胞的分化对改善免疫治疗的疗效有重要作用,增加Tcf1+CD8+ T细胞的数量,保持它们的自我更新能力,有望克服ICI遭遇的治疗耐药问题[6]。

 

同时,多项研究表明,PD-1抑制剂的临床疗效取决于靶向突变相关肿瘤新生抗原的CD8+T细胞的数量、质量和肿瘤浸润特性[7,8]。因此,肿瘤新生抗原成为了癌症疫苗的目标。

 

本项目研究人员将七个肿瘤新生抗原相关基因克隆到GAd载体中制备成GAd疫苗,并将GAd疫苗与PD-1抑制剂用于MC38荷瘤小鼠模型的治疗与评估。研究结果表明,GAd疫苗与PD-1抑制剂联合使用显著延长了小鼠的生存期,而这主要是由于GAd疫苗增强了CD8+ T细胞对Adpgk和Reps1两种新表位的响应性,提高了新表位免疫原性。

 

接下来,研究人员测定了给药后小鼠体内的CD8+记忆前体和效应T细胞的数量。结果表明,与单用PD-1抑制剂治疗组相比,加入GAd疫苗的联合给药组小鼠的脾脏、肿瘤组织和淋巴结中的Db-Adpgk+CD8+记忆前体细胞和特异性CD8+效应T细胞数量明显增加;并且,仅有一部分耗竭的T细胞出现在CD127-KLRG1-CD8+ T细胞群中。

 

这些结果提示GAd疫苗提高了免疫原性,且GAd疫苗与PD-1抑制剂联合使用通过调节记忆前体和效应T细胞,促进了肿瘤新生抗原特异性CD8+ T细胞的分化与扩增。

 

GAd疫苗与PD-1抑制剂联合使用对T细胞的干性是否也有影响呢?

 

研究人员利用单细胞测序技术和主成分分析法检测出,GAd疫苗与PD-1抑制剂联合给药组淋巴结中的Db-Adpgk+CD8+ T细胞主要在TSTEM前体细胞群中(69%),而肿瘤组织中Db-Adpgk+CD8+ T细胞主要分布在耗竭的T细胞群(44%)和效应T细胞群(19%)。这表明,GAd疫苗与PD-1抑制剂联合促进了Db-Adpgk+CD8+ T细胞在淋巴结中分化成TSTEM前体细胞,在肿瘤组织中分化成效应T细胞。

 

那么,这种TSTEM前体细胞和效应T细胞的增加又与什么有关呢?研究人员通过分析鉴定了330个独特和34个扩展T细胞受体(TCR)克隆型,发现在小鼠肿瘤组织和淋巴结中,GAd疫苗与PD-1抑制剂联合给药组对TCR克隆型的扩展和多样化具有显著的促进作用。说明TSTEM前体细胞和效应T细胞的增加与T细胞的克隆扩展息息相关。

 

随后,研究人员进行了临床试验,参与研究的12位癌症患者接受了一次GAd疫苗接种,再按照相应癌症疫苗的设计,三次接种改良痘苗病毒安卡拉株(MVA)强化抗肿瘤免疫,并结合每3周用一次PD-1抑制剂进行治疗;将受试者分为两组,分别给予1(低)、2(高)两种剂量。

 

给予剂量1的受试者的中位随访期为20.5个月(范围:18.1-22.5个月),给予剂量2的受试者的中位随访期为9.4个月(范围:1.7-15.2个月)。在研究的次要终点,疫苗的免疫原性通过检测干扰素(IFN)来进行评估。

 

结果显示,在给予1剂量疫苗的受试者中有67%被检测到有免疫原性,给予2剂量的受试者全部被检测出具有免疫原性。第一剂PD-1抑制剂给药后的基线反应平均值为~200 SFCs/百万人外周血单个核细胞(PBMCs),而接种疫苗后反应达到平均~1500 SFCs/百万PBMCs。

 

此外,研究人员从每个剂量组中各选取一位受试者,对反应的广度和动力学进行评估,两位受试者体内免疫原性反应时间均可至持续近26周。同时,两位受试者体内均检测到大量的IFN-γ+移码肽(FSP)特异性CD8+ T细胞。

 

这表明,GAd疫苗联合PD-1抑制剂使用,可在人体内产生持续性肿瘤新生抗原特异性T细胞免疫反应。

 

最后,研究人员对治疗中的TCR变异性进行了检测。检测的三位受试者体内TCR副本数量均增加,预示着GAd疫苗促进了TCR克隆型的扩增和多样化。

 

进一步的研究表明,TCR克隆型的扩增与效应记忆T细胞的RNA相对丰度增加有关。此外,研究人员还发现,肿瘤新生抗原特异性CD8+ T细胞在GAd疫苗诱导下逐渐由外周血向肿瘤部位扩增、迁移。

 

总而言之,研究人员发现,Ad载体疫苗和PD-1抑制剂联合使用治疗可以提高肿瘤新生抗原特异性CD8+ T细胞的干性,维持并促进它们的增殖、扩增和向肿瘤部位转运的能力,促进并诱导记忆T细胞产生对抗肿瘤的免疫反应。

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