Cell Metabol：新发现！脂肪细胞所分泌的特殊激素或能抑制肝脏肿瘤的发生和生长！

近日，一篇发表在国际杂志Cell Metabolism上题为“Neuregulin 4 suppresses NASH-HCC development by restraining tumor-prone liver microenvironment”的研究报告中，来自密歇根大学医学中心等机构的科学家们通过研究发现，脂肪细胞所分泌的一种激素或能抑制小鼠机体肝脏肿瘤的生长，相关研究结果或为开发抵御肝细胞癌的新型疗法提供了一定的依据。

肝细胞癌是一种最常见的肝癌类型，文章中，研究人员以小鼠作为模型来研究揭示了非酒精性脂肪肝影响分子和细胞改变的机制，以及这些改变如何持续导致疾病的进展；尽管非酒精性脂肪肝最开始是一种相对良性的肝脏脂肪堆积，但这种疾病会进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其会增加个体患肝癌的风险。

肝脏中包含几十种不同类型的细胞，包括多种免疫细胞等，利用单细胞RNA测序技术（一种用来探测复杂组织内部单一细胞基因表达的技术），研究者Lin及其同事此前在健康和NASH小鼠肝脏中构建了一种肝细胞图谱和细胞间信号传递的蓝图。研究人员想通过研究识别出在NASH状态下破坏这些细胞类型平衡和相互作用的特定分子改变，并作为逆转NASH进展为癌症的潜在治疗性靶点。NASH患者的肝癌不同于病毒性肝炎所引起的肝癌，因为其经常会在没有肝硬化的情况下发展，为此研究人员怀疑不同的疾病机制或许会存在于NASH相关的肝癌中。

研究人员尤其在两种类型的免疫细胞中观察到了特定改变，其似乎会导致肝细胞癌的发生，在NASH小鼠肝脏中，T细胞能表现出功能损伤的特征，同时，研究人员还发现了第二类免疫细胞，即巨噬细胞，其能获得通常与癌症相关的分子特征。研究者Lin说道，我们在巨噬细胞和T细胞中所观察到的这些改变与肿瘤微环境很像，但其甚至在癌症变得很明显之前就已经发生了，这或许就给了研究人员一种暗示，即肝脏微环境的这些改变或许能为肝癌细胞的出现和生长提供肥沃的土壤，其几乎看起来像肝脏一旦出现NASH时，其就已经在为癌细胞的生长做好准备了。

脂肪细胞所分泌的特殊激素或能抑制肝脏肿瘤的发生和生长。

图片来源：Jiandie Lin, Ph.D., University of Michigan Life Sciences Institute

研究人员还发现了一种特殊的激素，其能作为疾病进展的检查点，似乎能作为一种潜在的疗法，即神经调节蛋白4（NRG4，neuregulin 4），此前研究人员发现，主要由脂肪细胞所分泌的NRG4或能保护小鼠肝脏抵御NASH的发生，而这种激素的减少或水平降低或许会导致更为严重的肝脏疾病的发生。目前，研究人员发现，这种激素能抑制NASH小鼠发生肝细胞癌，缺失激素NRG4的小鼠相比携带正常水平NRG4的小鼠会患更为严重的NASH以及更多的肝脏肿瘤。当研究人员增强小鼠机体中这种激素的水平时，比如通过遗传学手段提高脂肪组织中NRG4的表达或利用重组的NRG4融合蛋白来治疗小鼠，NRG4的水平升高都会抑制NASH小鼠肝癌的发生和进展。

很多肝癌相关研究都重点关注癌变的肝脏细胞自身，比如其是如何增殖的以及如何躲避宿主机体的免疫系统，但本文研究突破了这种以肝脏为中心的框架，揭示了脂肪所衍生的特殊激素实际上能重编程肝脏环境，并且对于肝癌的发生有着非常重要的影响。因此，在NRG4作为一种治疗肝细胞癌的潜在疗法之前，研究人员还需要进行大量研究。

下一步研究人员计划调查新方法开改善这种激素的有效性，并更好地理解其对肝脏中巨噬细胞和T细胞调节背后的机制或本质；综上，本文研究结果或有望通过靶向作用NRG4激素检查点来开发治疗人类肝细胞癌的新型干预性措施或疗法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Peng Zhang,Zhimin Chen,Henry Kuang, et al. Neuregulin 4 suppresses NASH-HCC development by restraining tumor-prone liver microenvironment, Cell Metabolism (2022). DOI: 10.1016/j.cmet.2022.07.010