Nature：打破遗传‘惯例’的秘密：刘一团队发现病毒通过阻断mRNA环化摆脱宿主密码子管控
来源：iNature 2025-12-25 16:52
mRNA环化对于启动密码子使用依赖性翻译至关重要，而病毒RNA通过阻断环化绕过这一机制，尽管它们的密码子使用谱较差，但仍能实现高效翻译。
密码子使用偏倚——某些同义密码子的优先使用——是所有基因组的一个基本特征。密码子的使用在决定基因表达水平的所有生物体中起着关键作用，迄今为止已被研究过。几乎所有感染人类的病毒都显示出与人类基因不同的密码子使用模式，但它们在宿主细胞中有效地表达它们的蛋白质，从而引发疾病和流行病。病毒RNA翻译逃避密码子使用控制的机制尚不清楚。
2025年12月3日，德克萨斯大学西南医学中心刘一团队在Nature 在线发表题为Viral RNA blocks circularization to evade host codon usage control的研究论文，该研究表明病毒蛋白在像人类基因一样翻译时受到密码子使用的强烈控制，但是当从病毒复制子翻译时，它们可以逃避这种控制。这种逃避是由多种人类病毒中的病毒5 '非翻译区（UTRs）介导的，它支持密码子使用不敏感的翻译。
典型的mRNA翻译依赖于密码子的使用，需要5 '帽子, 3 ' 多聚A 尾巴及其相关蛋白，这表明mRNA环化在密码子使用对翻译的影响中起作用。值得注意的是，带有病毒5 'UTRs的mRNA的RNA循环恢复了密码子使用依赖的翻译，这主要是由于非最佳密码子使用介导的抑制。这些结果表明，mRNA环化对于启动密码子使用依赖性翻译至关重要，而病毒RNA通过阻断环化绕过这一机制，尽管它们的密码子使用谱较差，但仍能实现高效翻译。
密码子的使用通过影响翻译效率、延伸速度、共翻译蛋白折叠和翻译依赖性mRNA衰变来影响基因表达。此外，由于密码子的使用，延伸动力学的变化可以调节翻译起始，因为延伸的反馈。此外，密码子的使用或开放阅读框（ORF） GC含量会影响转录、染色质结构、转录终止、核RNA质量控制和RNA定位等与翻译无关的过程。因此，密码子的使用通过一系列广泛的机制影响基因表达。
病毒依靠宿主的翻译机制来翻译它们的RNA。鉴于密码子使用在调节蛋白质表达中的关键作用，长期以来人们一直假设病毒应该调整其密码子使用以匹配其宿主的密码子使用，以允许有效的病毒蛋白质合成。然而，与病毒和宿主基因组之间密码子使用谱的巨大差异相比，观察到的“适应”通常是次要的。以导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒为例。尽管它在2019年底才传染给人类，但它迅速引起了全球大流行。这表明密码子使用适应假说不能解释病毒蛋白在人类细胞中的有效表达。
文章模式图（图源自Nature ）
先前将来自26个家族的326种人类病毒的3343个ORFs的病毒基因的密码子使用情况与人类基因的密码子使用情况进行了比较，得出了一个值得注意的观察结果：与人类基因相比，几乎所有病毒基因组，包括那些导致严重疾病的病毒基因组，都表现出较差的密码子使用情况。利用先前获得的病毒序列数据，研究人员使用密码子适应指数（CAI）来确定人类病毒ORFs和人类基因的密码子使用情况。人类基因的第25-75百分位CAI值为0.726-0.792，而感染人类的病毒家族的平均CAI值为0.647-0.727，表明病毒基因对人类密码子的使用适应性较差。
该研究表明病毒蛋白在像人类基因一样翻译时受到密码子使用的强烈控制，但是当从病毒复制子翻译时，它们可以逃避这种控制。这种逃避是由多种人类病毒中的病毒5 '非翻译区（UTRs）介导的，它支持密码子使用不敏感的翻译。典型的mRNA翻译依赖于密码子的使用，需要5 '帽子, 3 ' 多聚A 尾巴及其相关蛋白，这表明mRNA环化在密码子使用对翻译的影响中起作用。
值得注意的是，带有病毒5 'UTRs的mRNA的RNA循环恢复了密码子使用依赖的翻译，这主要是由于非最佳密码子使用介导的抑制。这些结果表明，mRNA环化对于启动密码子使用依赖性翻译至关重要，而病毒RNA通过阻断环化绕过这一机制，尽管它们的密码子使用谱较差，但仍能实现高效翻译。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09809-y
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