1篇 Cell+1篇 Cell子刊破译脂质运输“传送带”结构：VPS13蛋白活性开关揭示神经退行性疾病新靶点

细胞膜和细胞器膜主要由脂质分子构成，大部分脂质在内质网（ER）中合成。长期以来，科学家认为脂质从ER运送到其他细胞器主要有两种方式：通过囊泡“批量运输”，或通过脂质转运蛋白“零散搬运”。然而，过去十年间，耶鲁大学Reinisch和De Camilli实验室合作发现，VPS13蛋白家族成员（包括VPS13A、VPS13C等）充当着“脂质传送带”——作为管状桥接蛋白，直接将大量脂质分子从ER“倾泻”至线粒体、溶酶体等细胞器膜上。VPS13A突变导致舞蹈病-棘红细胞增多症（现已更名为VPS13A病），而VPS13C功能障碍与帕金森病密切相关。但这类蛋白如何被调控、如何与膜结合并释放脂质，此前一直是结构生物学和细胞生物学中的“黑匣子”。

耶鲁大学医学院的研究人员首次对一类与神经退行性疾病相关的蛋白质进行了全面的结构分析。

在发表于 Cell 和 Molecular Cell 的两项新研究中，研究人员在原子水平上研究了两种非常相似的蛋白质——它们的突变分别导致舞蹈病-棘红细胞增多症（一种类似亨廷顿病的疾病）和帕金森病。这些发现共同为理解这些蛋白质的功能、调控方式以及突变如何导致疾病奠定了基础。

这些发现是Karin Reinisch博士（David W. Wallace细胞生物学教授）和Pietro De Camilli博士（John Klingenstein神经科学教授兼细胞生物学教授）实验室长期合作的新成果。研究团队包括Reinisch团队的Bodan Hu博士和Dazhi Li博士，以及De Camilli团队的Xinbo Wang博士、Hongyan Hao博士和Jessica Eden博士。

脂质如何被递送并分配至膜中

细胞及其内部细胞器的膜由称为脂质的分子构成，其中大部分在细胞的内质网中产生。科学家曾认为脂质从内质网到其他细胞器的运输，要么通过称为囊泡的“气泡状”结构进行批量运输，要么通过在内质网和其他膜之间往返穿梭的脂质转运蛋白进行零散运输。

但在过去十年中，Reinisch实验室的结构研究以及De Camilli实验室的细胞生物学研究发现，脂质运输也通过杆状蛋白质（如VPS13蛋白家族的成员）进行。这些杆状蛋白充当桥梁，使脂质分子能够直接批量从内质网移动到细胞器膜。

这两项新研究代表了两种VPS13蛋白的首次完整分子表征，并为其调控提供了新见解。

《Cell》研究：VPS13A与XK协同完成双层膜脂质分配

第一项研究发表于《Cell》，由Reinisch领导，聚焦于VPS13A蛋白——其突变与舞蹈病-棘红细胞增多症（现更名为VPS13A病）相关，这是一种导致不自主运动和血细胞形态异常的神经退行性疾病。

研究人员使用单颗粒冷冻电镜技术在VPS13A与膜结合时可视化其原子结构。合作团队（包括瑞士弗里堡大学的共同资深作者Stefano Vanni教授）还进行了模拟，展示了脂质如何从VPS13A转移到膜上。

细胞膜由两层脂质构成。VPS13A通过一种称为XK的蛋白锚定在其中一层上。研究人员发现，当VPS13A将脂质递送至该层时，XK随后帮助将这些脂质均匀分配到两层膜脂质之间。

“这是至关重要的——你不能只将脂质递送至一层，否则膜的两层会大小不均，”Reinisch解释道。

值得注意的是，XK的突变也与一种与舞蹈病-棘红细胞增多症非常相似的神经退行性疾病——麦克劳德综合征相关。

这也是研究人员首次深入了解脂质如何被批量递送至膜上，该研究的共同作者De Camilli补充道。

《Molecular Cell》研究：VPS13蛋白可处于活性或非活性状态

在第二项研究（发表于《Molecular Cell》）中，研究人员同样使用冷冻电镜分析了VPS13C的结构——其功能障碍与帕金森病相关。

去年，De Camilli实验室发现，当溶酶体（细胞的“垃圾桶”）膜受损时，VPS13蛋白会迅速移动到内质网与这些细胞器之间的接触位点，通过递送新脂质来修复损伤。

在新研究中，研究人员发现，当VPS13C未与溶酶体结合时，一个“冠”状结构阻塞了脂质通过的管道，阻止了蛋白与膜的结合。这表明该蛋白处于非活性状态，需要发生构象变化才能递送脂质。

这种“冠”状结构也存在于VPS13A上，如《Cell》研究所示。由于团队分析了与膜结合状态下的VPS13A，他们得以捕捉到该蛋白的活性状态。在这种构象中，冠状结构已移到一侧，解除了对管道的阻塞。

两项研究结果都强调，VPS13蛋白可能存在活性和非活性两种状态。未来还需更多研究来理解这些蛋白如何在两种状态之间转换。“但就理解VPS13蛋白如何被调控而言，这是一大步，”Reinisch说。

学习治疗神经退行性疾病

理解这些蛋白的功能和调控方式，有助于科学家阐明神经退行性疾病的潜在机制，并进而开发疗法。例如，越来越多的证据表明，溶酶体膜“渗漏”可能是帕金森病的一个病因。由于溶酶体是细胞的“垃圾处理厂”，如果其膜破裂，其中所含的有毒物质会泄漏到细胞中。科学家认为这可能促进神经退行性疾病的发生。

增强VPS13C的功能可能有助于治疗那些与溶酶体功能障碍相关的帕金森病病例。

“现有数据表明，这种蛋白确实可以被改造得更高效，”De Camilli说。“这是未来的方向，但这是一条很有前景的路径。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Bodan Hu et al, Mechanism of lipid transfer by bridge-like protein VPS13A and the scramblase XK, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.027.

Dazhi Li et al, Cryo-EM structure of soluble VPS13C suggests its regulation by a conformational switch and by calmodulin, Molecular Cell (2026). DOI: 10.1016/j.molcel.2026.06.028.