Cell：有意思！揭示脑瘤促使特定免疫细胞转变为“叛徒”背后的分子机制！

中性粒细胞是机体血液循环中较为丰富的免疫细胞，其会经常大量浸润肿瘤，然而，其在不同癌症类型中的确切功能目前研究人员并不清楚，包括在大脑中的微环境中的功能。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“The local microenvironment drives activation of neutrophils in human brain tumors”的研究报告中，来自瑞士洛桑大学等机构的科学家们通过研究首次全面分析了位于大脑肿瘤中的中性粒细胞，包括在大脑内部自身形成的胶质瘤，以及从肺部、乳腺和皮肤扩散到大脑中的癌症等。

文章中，研究人员详细描述了中性粒细胞在确保脑癌存活方面所扮演的关键角色，并揭示了肿瘤微环境调节其生物学特性从而促使其恶性生长的机制，相关研究结果或有望帮助开发新型疗法来治疗人类胶质瘤及癌症的大脑转移。研究者Joyce说道，本文研究首次揭示了大脑肿瘤微环境是如何吸引并消除浸润中的中性粒细胞从而延长其寿命的（否则其寿命就相对较短），同时还会将其转化成为抑制抗癌免疫反应的细胞，同时还会指导促进癌症生长的血管的产生。

研究人员分析了中性粒细胞在大脑转移性癌症和胶质瘤中的优先空间生境、动力学特性、基因表达模式和其功能状态，值得注意的是，他们识别出了肿瘤微环境中特殊的细胞相互作用和一对分子因子，这些因子对于将中性粒细胞从潜在的抗肿瘤免疫因子转化成为恶性肿瘤的教唆者非常关键。这是这项研究最令人兴奋的发现之一，因为只有一小部分的大脑转移性癌症会对当前可用的免疫疗法产生反应，而胶质瘤已被证明对所有类型的疗法都会产生耐受性。研究人员在肿瘤微环境中识别出了能将中性粒细胞转化为免疫抑制和促肿瘤制剂的特定细胞和分子因子，这或许就有望帮助他们开发新型治疗方法来促使脑癌更容易对免疫疗法变得易感。

癌症往往依赖于一群非癌细胞来生存和生长，而脑瘤也不例外；在探索脑癌生物学方面，研究者Joyce的实验室近些年来广泛分析胶质瘤和大脑转移性癌症的免疫蓝图，并识别出新型策略来解决其复发和对疗法的耐受性问题。目前他们的大部分工作都集中在骨髓免疫细胞上，最值得注意的就是巨噬细胞和其在大脑中的常驻细胞—小胶质细胞，Joyce及其同事还在这些研究中观察到，中性粒细胞（骨髓细胞）会在脑瘤中大量积累，尤其是在胶质瘤和大脑转移性癌症的恶性形式中，这或许就引发了其在肿瘤进展中所扮演的潜在角色等一系列问题。当前的研究就回答了这些问题，文章中，研究人员对来自患者机体的190多酚脑瘤样本和多种脑癌小鼠模型进行了综合性的多因素分析，结果发现，在大脑转移性癌症中，中性粒细胞的丰度要比在原发性胶质瘤中更高，然而，在所有肿瘤类型中，其表型（或物理特性和功能状态）与循环和健康的大脑组织中的中性粒细胞或许有着显著的差异。

揭示脑瘤促使特定免疫细胞转变为“叛徒”背后的分子机制。

图片来源：Cell (2023). DOI:10.1016/j.cell.2023.08.043

研究人员表示，肿瘤相关的中性粒细胞（TANs，tumor-associated neutrophils）倾向于聚集在肿瘤中畸形和渗漏的血管周围，并能关闭诱导细胞死亡的基因表达程序，同时还会开启促进细胞生存的基因，从而延长细胞的寿命，这些研究发现在脑癌小鼠模型的开创性研究中得到了证实。研究人员发现，一旦被安置在肿瘤微环境中，TANs就会开始产生刺激血管形成的因子，其功能也会受到抑制，从而减缓活性氧自由基的产生，这种分子是中性粒细胞用来摧毁细胞靶点的特殊分子。事实证明，TANs不仅仅是免疫抑制的受害者，其同时也是肇事者，研究者发现，聚集在肿瘤血管周围的TANs或许细胞毒性T细胞有关，同时也会抑制其功能，而细胞毒性T细胞能作为免疫系统的一线力量，并能杀灭癌细胞，目前大多数获批的免疫疗法都与此有关。

研究人员识别出了多种因子能将TANs招募到肿瘤微环境中并诱导其进行功能转化，信号分子TNF-α和血浆铜蓝蛋白(ceruloplasmin，一种携带铜的蛋白)就是两种非常重要的炎性因子，其都是由中性粒细胞自身以及巨噬细胞和小胶质细胞产生。如今越来越多的研究证据表明，肿瘤微环境中的髓系生境对于建立和维持一种跨越大脑肿瘤类型的深度免疫抑制微环境至关重要，这种免疫抑制性微环境支持着这些通常致命的癌症的生存和进展。未来研究人员还将继续深入研究分析是否靶向作用能诱导TAN免疫抑制的炎性因子和细胞间相互作用或能帮助改善脑瘤对免疫疗法的反应。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Roeltje R. Maas,Klara Soukup,Nadine Fournier, et al. The local microenvironment drives activation of neutrophils in human brain tumors, Cell (2023). DOI:10.1016/j.cell.2023.08.043