Science：新研究揭示无膜细胞区室的内部工作机制

2021年9月12日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学的研究人员指出食品科学原理帮助他们确定了细胞内不寻常的液滴如何保持空间组织性并避免溶解到细胞内部的其他凝胶状部分。他们表示，他们的研究可能促进对细胞进化的科学理解，并帮助食品和化学工业的科学家们开发更好的方法来保持液体混合物不分离开来。相关研究结果发表在2021年9月10日的Science期刊上，论文标题为“Regulation of biomolecular condensates by interfacial protein clusters”。

所有有机体的细胞都有一系列称为细胞器的微型生物机器。这些细胞器包括细胞的能量工厂线粒体、内质网和高尔基体，都有明确的边界，并被包裹在膜中。然而，还有其他的细胞部分，看起来是粘稠的、无膜的“团块”，但它们有不同的用途，如调节基因、发送化学信号或储存特殊分子的场所。

科学家们长期以来一直认为这些有点神秘的液滴---生物分子凝聚物（biomolecular condensates）---可能是细胞器的原始版本。在这项新的研究中，这些作者利用实验室线虫为研究对象，进一步研究它们。

论文通讯作者、约翰霍普金斯大学医学院基础研究副主任Geraldine Seydoux教授说，“我希望这项研究将有助于说服科学家们，生物分子凝聚物是高度复杂的细胞区室。我们发现它们有调节作用并对环境做出反应，就像其他细胞器一样。而且我们发现它们确实有膜，只是不是我们习惯看到的那种类型。”

生物分子凝聚物在20世纪70年代首次被科学家们称为 “颗粒（granule）”，他们使用电子显微镜更仔细地观察包括秀丽隐杆线虫在内的许多有机体中的结构，其中秀丽隐杆线虫相对简单的生物学特性使它们成为研究从现代基因切割技术到蛋白质结构的一个常见实验室模型。线虫体内的生物分子凝聚物，看起来很坚硬，外观类似于沙粒，被称为P颗粒（P granule）。

2014年在Seydoux的实验室，研究生Jennifer Wang进行了基因分析，在线虫的P颗粒中找到了一种叫做MEG-3的蛋白质。Wang的实验表明，另一种叫做PGL-3的蛋白质形成了粘稠的液滴，即P颗粒的“核心”，而MEG-3悬浮在P颗粒的外部，形成覆盖在P颗粒表面的小“团簇”。

Seydoux说，“我们不明白的是，这些蛋白质可能只是停留在P颗粒的外部，但对让P颗粒的内部保持稳定却如此不可或缺。”

2020年1月，当Seydoux在寻找合适的词来描述他们的观察结果时，这个谜团仍未解开。她在谷歌上搜索“solids stabilizing liquids”，发现了关于Pickering乳液这一食品科学概念的参考资料。Seydoux说，“当我读到关于这一现象的更多信息时，我突然茅塞顿开。”

乳液是两种通常不能很好混合的液体的混合物，如油和水。Pickering乳液就是这样的一种稳定的混合物，就像每天从杂货店买的一盒牛奶。

未经加工的牛奶自然是不稳定的，牛奶中的脂肪液滴倾向于粘在一起，以减少脂肪分子之间的整体表面积。脂肪分子---奶油---上升到顶部，与牛奶中的乳清---水样液体---分离开来。为了避免牛奶分离并让水样液体保持稳定，乳品加工者将牛奶推过一个小针头，这将打破脂肪液滴，用一种叫做酪蛋白的蛋白质包裹它们，并避免产生由脂肪分子融合在一起而形成的乳脂层。

蛋白质凝聚物（红色）由吸附在凝聚物表面的Pickering试剂（绿色）保持稳定。图片来自Andrew Folkmann。

Seydoux说，她想到MEG-3的作用可能与牛奶中酪蛋白的作用非常相似，即降低液滴的表面张力，使它们不至于融合在一起。她补充说，MEG-3保持在P颗粒表面的趋势向她表明，它作为一种膜发挥作用。

在他们的实验中，Seydoux和她的团队显示，涂有MEG-3的PGL-3液滴在玻璃载玻片上保持均匀分离，与未涂有MEG-3的生物分子凝聚物相比，PGL-3液滴数量多了两倍，而后者融合在一起，在玻璃载玻片上形成更少更大的PGL-3液滴。Seydoux说，“这是食品科学中一个众所周知的现象，如今我们看到它也可能在细胞内发生。”

Seydoux和她的团队还设计了缺乏MEG-3的线虫卵细胞，并看到未涂有MEG-3的P颗粒溶解得更慢。Seydoux说，这一实验和其他实验表明，MEG-3不仅在正常条件下让这些液滴保持稳定，而且当环境条件发生变化时，这些液滴能够更快地做出反应。

Seydoux团队为了完成他们的研究，寻求了一位物理化学专家的帮助，这位专家可以指导他们了解Pickering乳液的物理学特性。

在将来自英国帝国理工学院的生物工程师Chiu Fan Lee加入Seydoux团队几个月后，他帮助该团队在MEG-3线虫模型中确定了一个缺失的组分：一种名为MBK-2的酶，帮助P颗粒内部的液体变得不那么粘稠。

Seydoux说，“总之，这些实验提供了一个解释，说明细胞内的这种原始汤（primordial soup）如何能够组装成抵制融合在一起的区室，并对发育线索作出反应。”

该团队计划进行进一步研究，以确定MEG-3的精确物理结构和有关它如何发挥作用的其他细节。他们说，如果进一步研究成功，MEG-3可能为开发食品和化学工业中的Pickering乳液提供一种可再生资源。

Seydoux团队已经针对使用MEG-3作为开发Pickering乳液的工具申请了专利。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Andrew W. Folkmann et al. Regulation of biomolecular condensates by interfacial protein clusters. Science, 2021, doi:10.1126/science.abg7071.