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Science:挑战常规!在结核病中,肿瘤坏死因子通过反向电子传递诱导病理性线粒体活性氧产生

  1. 活性氧
  2. 分枝杆菌
  3. 肿瘤坏死因子
  4. 电子传递链
  5. 结核性肉芽肿

来源:生物谷原创 2022-06-30 16:36

来自英国剑桥大学的研究人员使用了斑马鱼幼鱼,利用它们的光学透明度和对遗传和药物操作的适应性。

肿瘤坏死因子(TNF)介导对结核病的抵抗。然而,过量的TNF产生是有害的,因为它诱导结核性肉芽肿(tuberculous granuloma)中受感染的巨噬细胞发生致病性坏死,从而将分枝杆菌释放到细胞外环境中,促进它们生长并传播给新的宿主。过量的TNF通过激酶RIP3和线粒体磷酸酶PGAM5,增加了活性氧,如被分枝杆菌感染的巨噬细胞线粒体中的超氧化物和过氧化氢。这些线粒体活性氧(mROS)启动了一个复杂的细胞间信号回路,最终导致巨噬细胞坏死和释放分枝杆菌。

TNF信号传导如何提高mROS的产生尚不清楚。为了在体内解决这个问题。在一项新的研究中,来自英国剑桥大学的研究人员使用了斑马鱼幼鱼,利用它们的光学透明度和对遗传和药物操作的适应性。因此,他们可以对这些操作后的mROS和巨噬细胞坏死情况进行可视化观察和定量确定。相关研究结果发表在2022年6月24日的Science期刊上,论文标题为“Tumor necrosis factor induces pathogenic mitochondrial ROS in tuberculosis through reverse electron transport”。

通常,在正常呼吸过程中,代谢途径产生的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)的电子进入电子传递链(electron transport chain, ETC),并通过正向电子传递从复合物I转移到辅酶Q (CoQ),从而产生mROS。这些作者发现,在没有过量TNF产生的野生型动物中,分枝杆菌感染诱发了多种代谢途径的小幅提升,通过这一过程增加了mROS。这种mROS的轻微增加并没有导致巨噬细胞的坏死。

在有过量TNF产生的动物(下称TNFhi动物)中,这些作者发现极大增加的mROS不是通过传统的正向电子传递诱导的,而是通过反向电子传递(reverse electron transport, RET)诱导的。当来自多种代谢途径的还原型CoQ(CoQH2)池的增加--与跨越线粒体内膜的高质子动力势相结合--导致电子通过复合物I回流而不是向前进入复合物III时,RET就会发生。他们发现,复合物II的琥珀酸氧化增加是RET mROS的原因,并且这种代谢物是CoQH2积累的来源。琥珀酸是在三羧酸循环中产生的,因此他们调查了它的代谢来源。他们发现TNF增加了进入细胞的谷氨酰胺运输,促进了谷氨酰胺分解,这增加了供应给三羧酸循环的α-酮戊二酸池,导致琥珀酸增加。

分枝杆菌在TNF诱导的坏死的两个不同步骤中发挥了关键作用。它们需要与TNF一起增加谷氨酰胺的分解,然后再次与由此产生的mROS一起诱导坏死。相比之下,TNF除了诱导mROS外,在坏死途径中没有进一步的作用。因此,毒性的分枝杆菌已经进化出多种协调机制,利用宿主的遗传弱点(即TNF水平失调)来介导巨噬细胞坏死,以此来增加对其生存至关重要的传播。对TNF诱导的RET mROS途径的描述确定了几种已经被批准用于治疗其他疾病的药物,这些药物在不同的步骤中抑制该途径。这些药物也抑制了TNF诱导的巨噬细胞坏死和斑马鱼幼鱼对感染的高度敏感性。

在结核病中,过量的TNF通过RET诱导病理性mROS产生。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abh2841。

长期以来,RET被认为是体外的假象,如今它被发现通过适度增加mROS而发挥重要的稳态作用。然而,过量的RET已被证明可介导与心脏病发作和中风的缺血再灌注损伤有关的病理。这项新的研究表明,RET mROS也介导结核病的病理。矛盾的是,这意味着关键的宿主决定因子TNF可以从保护性变成致病性,这取决于相对浓度、背景以及它能调节宿主代谢的程度。这些作者之前的研究已表明,失调的TNF在人类结核病中也是致病的。因此,他们所确定的这些途径抑制性药物是有前途的针对宿主的辅助药物,用于治疗结核病,包括对药物敏感的和耐药的结核病。二甲双胍---一种广泛使用、耐受性良好的抗糖尿病药物,同时也是一种复合物I抑制剂---是一种特别好的治疗结核病的候选药物。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Francisco J. Roca et al. Tumor necrosis factor induces pathogenic mitochondrial ROS in tuberculosis through reverse electron transport. Science, 2022, doi:10.1126/science.abh2841.

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