重磅研究！CD70靶向同种异体CAR T细胞治疗肾癌的临床前研究进展

肾细胞癌(RCC)是一个高度未得到满足的需求领域，代表着相当大的患者群体，据估计，美国每年有7.4万新病例和1.5万人死亡。肾癌的新疗法，包括PD-1靶向药物和联合疗法，显示出有希望的初步反应，但CR(完全缓解)率较低，为6-16%，突显了额外治疗选择的必要性。

RCC是一种高度T细胞浸润性肿瘤类型，因此可能适用于基于T细胞的治疗。过继转移表达嵌合抗原受体(CARS)的T细胞是一种有希望的治疗方法，在血液系统恶性肿瘤中显示出显著的益处，包括最近批准的以CD19和BCMA为靶向的CAR T疗法。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35294525/

近日，美国加利福尼亚州同种异体基因治疗公司研究者们在Cancer Research杂志上发表了题为“Preclinical Development and Evaluation of Allogeneic CAR T Cells Targeting CD70 for the Treatment of Renal Cell Carcinoma”的文章，该研究提供了有效性和安全性数据支持对CD70 CAR T细胞治疗肾癌的评估，并导致同种异体CD70 CAR T候选进入I期临床试验。

在本研究中，研究者首先产生并鉴定了一组基于抗CD70单链抗体的CAR T细胞。尽管CD70在T细胞上表达，但仍能从体外具有较强活性的单链抗体亚群中产生CAR T。CD70 CAR的表达在顺式中屏蔽了CD70的检测，并提供了对CD70 CAR - t介导的自相残杀的保护。两种不同类型的CAR T细胞具有不同的记忆表型、激活状态和细胞毒活性。

表位图谱显示，这两类CARs结合了CD70的独特区域。CD70 CAR T细胞对肾癌细胞株和患者来源的异种小鼠模型显示出强大的抗肿瘤活性。组织交叉反应研究发现淋巴细胞膜染色，从而与已知的CD70表达模式相匹配。

在食蟹猴CD3-CD70双特异性毒性研究中，研究者观察到了与T细胞激活和CD70表达细胞的消除相关的预期结果，包括细胞因子的释放和淋巴组织中细胞的丢失。最后，通过基于TALEN的基因编辑消除T细胞受体，大规模生产高功能的CD70同种异体CAR T细胞。

CD70-CAR的表达保护CD70+细胞免受伤害

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35294525/

总之，在这项研究中，研究者发现CD70在肾细胞癌中有较高比例的同源表达，这表明它可能是一个有吸引力的CAR T靶点。与以前的报告一致，研究者还发现活化的T淋巴细胞上有表达。这种表达可能会导致CAR - T细胞自相残杀，正如已经报道的在T细胞上表达的其他肿瘤靶点，如CD38和CD7。尽管有潜在的自杀性，大量基于单链抗体的CD70 CAR被成功地转导并产生了CAR T细胞。（生物谷 Bioon. com）

参考文献

Siler H. Panowski et al. Preclinical Development and Evaluation of Allogeneic CAR T Cells Targeting CD70 for the Treatment of Renal Cell Carcinoma. Cancer Res. 2022 Mar 16;canres. 2931.2021. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-2931.