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Nature:“最强癌基因”KRAS靶向治疗耐药后,基因突变竟“遍地开花”!

  1. 基因

来源:奇点糕 2021-11-13 14:35

 要说最近几年里,针对哪个位点的靶向治疗药物最让人欣喜,那奇点糕会毫不犹豫投票给对抗“最强癌基因”——KRAS的小分子靶向药。毕竟KRAS基因突变频率较高的胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌(NSCLC)都不是善茬,许多患者此前没有精准治疗药物可用。sotorasib、adagrasib这些抑制KRAS G12C突变的靶向药先行者,已经报告了不错的初步

 

要说最近几年里,针对哪个位点的靶向治疗药物最让人欣喜,那奇点糕会毫不犹豫投票给对抗“最强癌基因”——KRAS的小分子靶向药。

毕竟KRAS基因突变频率较高的胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌(NSCLC)都不是善茬,许多患者此前没有精准治疗药物可用。sotorasib、adagrasib这些抑制KRAS G12C突变的靶向药先行者,已经报告了不错的初步疗效数据。

不过在治疗NSCLC患者的早期研究中,sotorasib/adagrasib的客观缓解率(ORR)都在35-45%,sotorasib治疗的中位缓解持续时间(DoR)不足1年,说明有很多患者发生原发或继发性耐药,制约了治疗获益。

靶向治疗发展的下一步,就是破解耐药谜题。

近期,纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)团队与研发sotorasib的安进(Amgen)公司团队,在《自然》上发表一项最新研究,剖析了与sotorasib耐药有关的基因变异,为后续临床用药和治疗策略提供重要了的参考信息[3]。

本次分析共纳入sotorasib两项临床I/II期研究中的43例患者,其中36例为NSCLC,另有3例结直肠癌和4例胰腺癌等其它实体瘤患者,至论文提交时仍有4例患者在继续用药。

有8例患者在接受sotorasib治疗后疗效极佳(定义为完全缓解或部分缓解持续超过12个月),这些患者治疗前的肿瘤负荷相对稍低,血清检测到的KRAS G12C等位基因突变频率也较低,但这两项指标能否预测疗效还有待大样本分析。

研究者对治疗前后的组织或液体活检样本进行二代测序(NGS),发现27例患者治疗后存在基因变异,例如KRAS G12D/V/F或V8L位点突变、KRAS拷贝数扩增、NRAS突变等RAS基因家族的二级变异,以及BRAF突变、EGFR扩增/点突变等。

绝大多数RAS基因家族二级变异或其它基因变异,发生的频率都相当低,但用患者来源肿瘤异种移植物(PDX)模型进行的临床前研究显示,这些变异中一部分确实会导致耐药,看来肿瘤对KRAS靶向药的耐药同样是“碎片化”的。

就拿研究发现的KRAS G12V、NRAS Q61K等可能介导耐药的RAS家族二级变异来说,研究者分析了MSKCC样本库中的1432例KRAS G12C肿瘤样本,发现这些突变过去的发生率只有3%,但在用sotorasib治疗后的患者中就升到了16-22%。

PDX模型上的临床前研究显示,这些基因变异并不会影响sotorasib与KRAS G12C这个治疗靶标的结合,但它们能够“绕道”激活下游通路,从而部分抵消sotorasib抑制癌细胞增殖的疗效,最终导致治疗耐药。

当然了,新的基因变异就意味着新的治疗可能。研究者使用CRISPR-Cas9对耐药细胞进行分析,发现被激活的下游通路主要是ERK信号通路,因此在sotorasib基础上加用MEK抑制剂曲美替尼,或靶向ERK/RAF二聚体的在研新药都效果不错。

不过研究者也特别指出,由于sotorasib耐药机制的碎片化,想找到一个“一招通吃”,破解所有患者耐药的统一方案并不现实,例如sotorasib+曲美替尼方案,其实也只能针对发生RAS家族二级基因变异的患者。

所以依据NGS发现的可能耐药机制,进行个体化、精准化的干预,将会是未来一段时间内解决KRAS G12C抑制剂耐药的主要思路,也希望其中一些尚无成熟药物的位点,能尽快有药可用啦。(生物谷Bioon.com)

 

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