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Nature子刊:对检查点阻断抗体进行葡萄糖链修饰可提高治疗胶质母细胞瘤的疗效和特异性,并降低副作用

  1. 胶质母细胞瘤
  2. 免疫检查点抑制剂
  3. 血瘤屏障
  4. avelumab
  5. GLUT1
  6. 谷胱甘肽
  7. 抗坏血酸
  8. 二硫键

来源:本站原创 2021-10-16 09:16

在一项新的研究中,来自日本东京大学和川崎工业振兴研究所的研究人员成功地将一种免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI,也称为检查点阻断抗体)有效地递送到小鼠大脑中,从而证实了它在治疗原位移植的胶质母细胞瘤(GBM)小鼠中的高效力和特异性。

2021年10月16日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自日本东京大学和川崎工业振兴研究所的研究人员成功地将一种免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI,也称为检查点阻断抗体)有效地递送到小鼠大脑中,从而证实了它在治疗原位移植的胶质母细胞瘤(GBM)小鼠中的高效力和特异性。相关研究结果于2021年10月11日在线发表在Nature Biomedical Engineering期刊上,论文标题为“Conjugation of glucosylated polymer chains to checkpoint blockade antibodies augments their efficacy and specificity for glioblastoma”。


免疫检查点是免疫系统的一个正常部分,防止免疫反应过于强烈,以至于破坏体内的健康细胞。当位于称为T细胞的免疫细胞表面上的蛋白识别和结合其他细胞(如一些肿瘤细胞)表面上的搭档蛋白时,免疫检查点就会介入其中。迄今为止,有六种免疫检查点抑制剂用于临床治疗癌症。然而,虽然免疫检查点抑制剂对多种癌症显示出了良好的疗效,但在临床试验中,它们对恶性脑瘤(包括脑转移瘤)的疗效并不令人满意。其中的一个原因是脑瘤的血管壁形成的血瘤屏障(blood-tumor barrier)抑制了免疫检查点抑制剂在脑瘤中的积累。另一方面,免疫检查点抑制剂具有剂量限制性毒性,最终导致威胁生命的免疫相关不良事件。

因此,这项研究的目标是开发一种有效的技术来增加免疫检查点抑制剂在脑瘤中的积累,并实现疗效和安全性。已被证明在人类和动物中具有免疫活性的阿维单抗(avelumab)作为一种免疫检查点抑制剂加以使用。鉴于GLUT1(glucose transporter 1, 葡萄糖转运体1)在大脑毛细血管和GBM血管中过度表达,以支持足够的能量摄取,因此,与天然抗体相比,经过葡萄糖(Glc)聚乙二醇(PEG)化修饰的免疫检查点抑制剂(Glc-PEG-ICI)能够识别GBM血管中的GLUT1,促进其进入GBM,累积量为20倍。


经过葡萄糖聚乙二醇化修饰的avelumab可防止胶质母细胞瘤的生长。图片来自Nature Biomedical Engineering, 2021, doi:10.1038/s41551-021-00803-z。

此外,Glc-PEG-ICI在脑瘤部位的积累量是正常脑组织的33倍,这表明它对脑瘤的选择性很高。利用因GSH依赖性酶(如谷胱甘肽-S-转移酶)上调而导致胞外谷胱甘肽(GSH)或抗坏血酸水平升高的GBM还原性环境以及缺氧微环境的优势,引入二硫键作为接头提高了Glc-PEG-ICI的特异性。

通过PEG链的脱落,免疫检查点抑制剂在肿瘤组织中恢复了它对PD-L1的阻断能力,而在健康组织中它的活性仍然微弱。通过高效递送和特异性免疫反应,这种经过修饰的检查点阻断抗体在临床前GBM模型中取得了强大的抗肿瘤功效(小鼠原位移植GBM模型中60%的完全反应率)。此外,该药物仅给药一次,剂量较小(在本研究中给药一次的剂量为1.5毫克/千克,而标准药物剂量为多次给药,每次剂量为10毫克/千克),并被发现足以达到预期效果。

通过检查用Glc-PEG-ICI治疗的小鼠脑瘤中的抗肿瘤免疫细胞,这些作者发现攻击肿瘤的自然杀伤细胞(NK)和CD8+T细胞的数量增加,同时M2型巨噬细胞有效地重新极化为M1型巨噬细胞(抗肿瘤状态)。同时,随着调节性T细胞(Treg)和骨髓源性免疫抑制细胞(MDSC)数量的减少,免疫抑制微环境也被重塑。此外,在对Glc-PEG-ICI有反应、肿瘤在60天内消失(完全反应)的小鼠的脾脏中发现了效应记忆T细胞,从而导致对肿瘤复发的完全排斥。尽管GBM是一种经常复发的恶性肿瘤,但这些结果有望适用于预防GBM复发。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Tao Yang et al. Conjugation of glucosylated polymer chains to checkpoint blockade antibodies augments their efficacy and specificity for glioblastoma. Nature Biomedical Engineering, 2021, doi:10.1038/s41551-021-00803-z.

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