两篇Nature重磅解读！人类的大脑结构和特性为何**无二？

2021年9月30日 讯 /生物谷BIOON/ --女性受孕后大约四五个月，子宫内胎儿的前额叶皮质（PFC，prefrontal cortex）就会开始突触生长的爆发，在这些缠结的连接中，胎儿发育中的大脑就会获得独特的特性，从而使其有能力进行抽象思维、语言和复杂的社会互动。但是，发生这些突触连接迸发并导致大脑产生如此深刻变化的主要分子成分到底是什么呢？近日，两篇发表在国际杂志Nature上题为“Hominini-specific regulation of CBLN2 increases prefrontal spinogenesis”和“Regulation of prefrontal patterning and connectivity by retinoic acid”的研究报告中，来自耶鲁大学等机构的科学家们通过研究识别出了发育中的人类大脑的基因表达和结构的关键变化，这或许就使得人类大脑在所有动物物种中是独一无二的。相关研究结果或有望帮助理解人类常见的发育疾病和大脑疾病发生的机制。

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研究者Nenad Sestan教授说道，目前我们仍然并不清楚到底是什么样的机制让人类的大脑有别于与其密切相关的物种的大脑，这一点既让人惊讶也让人失望，而理解其中的分子机制不仅能帮助解释我们作为一种物种的独特性，还能更好地帮助理解诸如精神分裂症和自闭症等神经精神疾病的发生原因。文章中，研究人员对人类、猕猴和小鼠在其胎儿发育中期大脑前额叶皮质中出现的基因表达进行了全面的分析，随后识别出了不同物种之间的相似性和差异。

研究者发现，决定不同物种之间差异和相似性的关键因素就是视黄酸（RA）的浓度，其是维生素A的副产物，视黄酸是一种对每个器官发育非常重要的物质，其在所有动物机体中都受到了严格地调节，过多或过少的RA都会导致机体发育异常。在第一篇研究报告中，研究人员Mikihito Shibata等人通过研究发现，在女性妊娠中期（是胎儿神经回路和连接形成最关键的时期），胎儿机体PFC中的RA水平会增加；同时研究人员还在小鼠和猕猴机体中发现了这一阶段RA水平的增加。

当研究人员阻断小鼠前额叶皮质中的RA信号后，小鼠就不能在大脑区域形成特定的回路和连接了，而这些回路和连接在人类机体中对于其工作记忆和认知至关重要。在人类机体中，相同的通路在精神分裂症和自闭症谱系障碍患者的发育过程中会被破坏，这就表明，这些疾病在发生过程中或许存在类似的发病根源。然而，当眼巨人园对前额叶皮质中能合成和关闭RA的基因进行仔细分析后，他们发现，小鼠和灵长类动物之间或许存在着重要差异；比如，在小鼠机体中基因CYP26B1会限制RA的活性，这超出了动物的微小前额叶皮质；然而，当研究人员阻断小鼠机体中这一基因的表达时，他们发现，小鼠大脑中与感觉和运动技能相关的区域就会像前额叶皮质中的突触的连线一样，这一发现进一步证实了RA在人类和其它灵长类动物的前额叶皮质扩展和促进大脑复杂性不断提高方面所扮演的关键作用。研究者Pattabiraman说道，RA是第一张倒下的多米诺骨牌，其启动了复杂的基因网络，从而就会导致与人类思维相关的大脑区域的发展，随后研究人员还想知道视黄酸是如何发挥这种魔力作用的。

人类大脑的发育会以妊娠中期突触生长的爆发作为标志，这些连接从PFC开始，但在接近大脑后部的感觉和运动神经元时就会逐渐减弱。为了更好地理解这一点，第二篇研究中，研究人员Shibata及其同事重点对CBLN2基因进行了研究，CBLN2在PFC中水平较高，且在形成这些连接的过程中扮演着重要角色；该基因受到了RA的直接调节，研究者发现，CBLN2在发育中的人类大脑前部比在大脑的其它部位会更早地开启；此外，与猕猴或小鼠相比，该基因在人类大脑中表达的时间更长，表达面更广，这就表明PFC或许在人类特性的属性出现中扮演着核心的角色。

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此外，研究人员还识别出了CBLN2基因附近的小型基因组缺失，这些缺失在人类和黑猩猩的进化过程中一直处于保守状态，但在其它动物中却并没有；为了观察是否这些缺失在PFC连接的增长过程中发挥着重要作用，研究人员在小鼠基因组中国引入了这些缺失，结果发现，携带这些缺失的小鼠展现粗了类似于人类机体的CBLN2基因的扩展，而且成年小鼠机体中PFC的连接增加了30%。

综上，这两篇研究结果表明，理解高级认知能力产生背后的遗传学机制或许是从RA的局部产生开始，随后再激活下游多个基因的表达，包括CBLN2，这决定了这些关键大脑连接发生在哪里以及从何时开始。前额叶皮质整合了来自中枢神经系统其它部分的关键信息，并对注意力、四位、情绪和行为能进行自上而下的控制，其也是很多神经神经性疾病患者发生异常的核心，创造人类思维连接的微小变化可能都会让我们生病。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Hominini-specific regulation of CBLN2 increases prefrontal spinogenesis, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-03952-y , www.nature.com/articles/s41586-021-03952-y

Regulation of prefrontal patterning and connectivity by retinoic acid, Nature (2021). DOI:10.1038/s41586-021-03953-x , www.nature.com/articles/s41586-021-03953-x