PNAS：阻断Aβ纤维顶端可能成为治疗阿尔茨海默病的新方法

2021年9月19日讯/生物谷BIOON/---治疗阿尔茨海默病的进展一直缓慢得令人沮丧。然而，小规模的挫折可能会导致一种新的治疗方法。在一项新的研究中，来自美国休斯顿大学、莱斯大学和普林斯顿大学的研究人员通过实验和计算发现作为大脑中大量存在的小分子，β淀粉样蛋白（Aβ）肽在“停靠并锁定”在生长中的纤维顶端（fibril tip）时，会经历几个受挫的中间阶段。相关研究结果发表在2021年9月21日的PNAS期刊上，论文标题为“Frustrated peptide chains at the fibril tip control the kinetics of growth of amyloid-β fibrils”。

折叠的蛋白质倾向于寻找最简单的方法来达到其功能形式。同样，Aβ肽也在寻找最简单的方法与生长中的纤维顶端结合，但当原子之间的正负作用力不能立即对齐时，这种结合有时会被阻止或受挫。

当它们最终对齐时，不断生长的纤维形成了与阿尔茨海默病和其他神经系统疾病有关的粘性斑块。这项新的研究表明，可能会开发出药物来利用Aβ肽的受挫中间状态来稳定纤维顶端并阻止进一步的聚集。

休斯顿大学化学与生物分子工程师Peter Vekilov说，在他的实验室里观察Aβ纤维的生长并不是一件难事。他说，“以前用原子力显微镜观察纤维化蛋白质的研究集中在更奇特的行为上，因为Aβ纤维的生长速率稳定，有点乏味。”

Vekilov说，“但我很着迷，因为生长速度与溶液中肽的浓度的相关性带有大量的信息。它有助于测量速率常数，这是一个容易建模的数量。”

他说，专门建立蛋白质和染色体折叠的计算机模型的莱斯大学物理学家Peter Wolynes建议用已知会使蛋白质变性的尿素破坏这种稳定的生长可能会提供关于Aβ纤维如何形成的有用数据。它确实做到了。

Vekilov说，“发生了一件怪事。尿素使Aβ纤维不那么稳定，这意味着Aβ纤维中分子之间的键变得不那么牢固。但它也使它们生长得更快。这是一个非常严重的矛盾，违反了化学的经验性规则。但有经验法则，也有基本定律。我们认为，这试图告诉我们一些事情。”

Vekilov说，进一步的实验表明，尿素“破坏了错误的肽键的稳定性。它使Aβ纤维生长得更快，但也向我们展示了受挫的中间步骤。最重要的是我们现在有证据表明，一个受挫的、无序的冠状肽链试图对接和锁定在Aβ纤维的末端，而这些是药物可靶向的靶标（druggable target）。”

莱斯大学计算模型显示Aβ肽(洋红色)是如何停靠并锁定在Aβ纤维上的。模拟结果显示了步骤2到步骤5的中间构象，结合受挫的迹象可能提供了新的治疗机会。图片来自Kaitlin Knapp/Rice University。

他说，“阻止每一个单一的肽是不合理的，因为它们的数量可能比Aβ纤维顶端的数量多10万倍。我们发现的美妙之处在于，Aβ纤维顶端是纤维化的致命弱点，我们所要做的就是阻止Aβ纤维顶端的复合物。”

Wolynes指出，在早前的一项研究中，已有迹象表明，在Aβ纤维聚集中出现了受挫的证据。他说，“实验中出现了两件事：一是人们用于Aβ生长的几乎所有动力学模型都过于简单，这并不意外；另一个是变性改变了平衡，它也能够以一种告诉你过渡状态在哪里出现的方式改变折叠的速速率。在一篇早先关于纤维成核的论文中，我们注意到，看起来似乎有一些奇怪的过程：蛋白质必须从过渡状态后退。所以Wolynes去调查了这一点，我认为他是第一个这样做的人。”

他说，有了阻止纤维生长的方法，可能有助于解决科学家之间长期存在的分歧，即纤维是导致神经疾病还是保护大脑免受另一种潜在致病因素（特别是tau蛋白缠结物）的影响。

Wolynes补充说，“我们的想法是在Aβ纤维顶端下毒，这样它就不能生长，而不是破坏整个Aβ纤维纤维的稳定。当然，这引发了关于Aβ纤维是好是坏的大争论。”

计算模型可能显示，阻止Aβ纤维可以阻止阿尔茨海默病的影响或使其恶化。Wolynes说，无论是哪种方式，科学家们将会有一个更明确的答案。

他说，“在我看来，这项研究有趣的是提供一种新的靶标，我们将探索一些可能的药物来可以改变Aβ纤维顶端的性质。无论如何，这些药物将提供有趣的工具，以了解Aβ纤维生长是如何发生的。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yuechuan Xu et al. Frustrated peptide chains at the fibril tip control the kinetics of growth of amyloid-β fibrils. PNAS, 2021, doi:10.1073/pnas.2110995118.