Hepatology：Panx1/P2X4途径控制HCV感染的肝细胞分泌含有miRNA的外泌体

丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致慢性肝病(包括纤维化、肝硬化和肝细胞癌)的主要危险因素。丙型肝炎病毒感染引起的慢性肝病的进展是由复杂的细胞间反应引起的。尤其是来自HCV感染肝细胞的外泌体和microRNAs(MiRNAs)通过促进实质细胞和非实质细胞之间的细胞通讯而在肝病的发病机制中发挥作用。然而，HCV感染过程中外泌体和miRNAs分泌的潜在机制仍不清楚。本研究通过caspase-3/Panx1/P2X4的激活，证明了在HCV感染过程中肝细胞释放外体和外体miRNAs的一条新途径，即通过激活caspase-3/Panx1/P2X4来释放外体和外体miRNAs。此外，HCV感染细胞胞外外体miR-122和miR-146a水平显著升高，而胞内miR-122和miR-146a表达无明显变化。值得注意的是，抑制Caspase3、Panx1和P2X4可减少Huh7.5.1细胞外切体和外切体miRNAs的分泌，而抑制ROCK-1裂解并不影响HCV感染Huh7.5.1细胞期间的分泌。这些结果提示，HCV感染可通过caspase3/Panx1/P2X4途径引起外泌体miRNAs的分泌。作者的研究提供了可能的治疗干预，使用Panx1抑制hcv感染肝细胞的外泌体介导的肝病发展。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34218459/

细胞通过释放可溶性因子或直接相互作用来交换信息。最近，有人提出细胞也可以通过称为细胞外囊泡(EVs)的环状膜碎片进行交流。正常或患病细胞释放不同类型的细胞外小泡，包括微囊泡(MVS)和外泌体，这取决于它们的细胞来源。外泌体(40-100 nm)由多囊泡小体(MVB)与质膜融合而成，而MVS(100-2000 nm)则直接从质膜萌发。外泌体已被证明是通过蛋白质、mrna和microrna(Mirna)的传播提供一种细胞间通讯的手段，在几种疾病的发展中起到促进作用。在病毒感染期间，病毒感染细胞释放的外切体含有病毒蛋白、病毒rna和某些特定的mirna，它们能够在免疫反应和致病过程中传播感染并改变未感染的靶细胞的细胞反应。

丙型肝炎病毒(HCV)是一种单链正链RNA病毒，属于黄病毒科(Flaviridae)。丙型肝炎病毒(HCV)感染是一个全球性的健康问题，也是慢性肝炎的主要病因，慢性肝炎可导致纤维化、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。丙型肝炎病毒感染导致肝病的发生是由细胞间复杂的细胞间反应引起的。外切体在介导这种细胞通讯中起着关键作用。据报道，Syntenin通过外泌体参与E2的分泌。最近，越来越多的证据表明，hcv感染肝细胞的外泌体和外泌体miRNAs导致巨噬细胞极化和分化，并在星状细胞和T滤泡调节细胞扩张中介导前纤维化反应。这表明在HCV感染期间，肝脏疾病的发展涉及细胞间通讯。有趣的是，一些研究表明丙型肝炎病毒感染时特定miRNAs的释放增加，如miR-122、miR-146a和miR-155。然而，HCV介导的外体和外体miRNAs分泌的潜在机制仍不清楚。

HCV在肝细胞感染过程中，与caspase-3/Panx-1/P2X4通路相关的外泌体释放调控的可能机制示意图

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应激信号可以刺激微血管或外泌体的释放，包括dna损伤、细胞内钙和细胞外三磷酸腺苷(Atp)。Savina等人研究表明，钙离子内流诱导剂可诱导K562细胞产生MVB，并诱导外泌体释放。此外，已证实胞外ATP与嘌呤能受体激活有关，可诱导外泌体释放。在这方面，作者推测PAnnexin 1(Panx1)途径与外泌体和miRNAs的分泌有关。Panx1是一个跨膜通道，在渗透压变化或机械损伤过程中通过质膜的拉伸被激活，或在凋亡早期通过caspase-3和-7蛋白水解被激活，介导ATP的释放。Panx1激活释放的ATP可以与嘌呤能受体结合，导致钙内流。一些研究显示，丙型肝炎病毒感染的肝细胞和患者的肝脏中Panx-1和嘌呤能受体表达增加。然而，Panx1途径介导的外泌体释放在病毒感染中的作用尚未被研究。在这项研究中，作者证明了在HCV感染的肝细胞中，外泌体和特异性miRNAs的分泌与Panx-1/嘌呤能受体途径有关。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Ok-Kyung Kim et al. The Panx1/P2X4 pathway controls the secretion of miRNA-containing exosomes by HCV-infected hepatocytes. Hepatology. 2021 Jul 4. doi: 10.1002/hep.32042.