Oncogene：SOX9是tspan8介导的胰腺癌转移的关键调控因子

胰腺导管腺癌(PDAC)是最致命的癌症，主要是由于其易于早期转移和缺乏有效的靶向治疗药物。因此，了解PDAC早期侵袭和转移的分子机制对于改善患者预后是非常必要的。本研究发现PDAC中TSPAN8表达的上调促进了体内和体外的转移。作者发现SOX9是响应EGF刺激的TSPAN8表达的关键转录调控因子。SOX9的调节足以正向调节内源性TSPAN8的表达，并伴随细胞基质粘附减少和侵袭增加等体外表型变化。此外，SOX9和TSPAN8水平的增加被证明与人类胰腺癌标本相关，而EGFR酪氨酸激酶抑制剂在体外下调。在PDAC中，SOX9和TSPAN8的高表达与肿瘤分期、不良预后和患者生存率差相关。总之，本研究强调了EGF-SOX9-TSPAN8信号级联在控制PDAC侵袭中的重要性，提示TSPAN8可能是治疗PDAC的一个有前景的新治疗靶点。

图片链接：https://www.nature.com/articles/s41388-021-01864-9

胰管腺癌(PDAC)是世界范围内一种极其致命的癌症，治疗选择有限，预后差。到2030年，PDAC将成为癌症相关死亡的第二大原因。转移是死亡率的主要原因，也是PDAC致命本质背后的主要驱动因素。临床上，大多数患者被诊断为转移性传播的晚期，此时5年生存率仅为3%。即使是切除了肿瘤边缘清晰的患者(R0)， 75%的患者术后5年内死于复发和转移。由于过程的复杂性，参与转移级联的分子机制仍然不完全了解。深入研究PDAC的转移过程对于制定有效的靶向治疗策略至关重要。

Tetraspanins是一个跨膜蛋白超家族，包含四个高度疏水的跨膜结构域(TMs)和n端和c端胞质尾巴。在哺乳动物中，四倍体蛋白家族由33个成员组成，包括分化相关蛋白9 (CD9)、CD37、CD63、CD81和四倍体蛋白8 (TSPAN8;由TSPAN8基因编码。TSPAN8与许多细胞功能有关，因为它与不同的分子陪伴蛋白(如分化簇(CD)蛋白，包括CD9, CD37, CD53, CD63和CD81，整合素，MHC II类抗原和t细胞受体)形成了富含四倍spanin的微域(TEMs)。最近的证据表明，TSPAN8在多种肿瘤的侵袭转移中起重要作用，包括PDAC、卵巢癌、胃腺癌、结肠腺癌、肝肝细胞癌、食管癌、黑素瘤和胶质瘤。Margot Zöller等研究表明，TSPAN8可以与CD49c、CD9和CD151形成复合物，通过内化促进细胞迁移，或与整合素α6β4相互作用。TSPAN8是外泌体的组成部分，通过介导靶细胞的重编程提高敏感性和特异性。TSPAN8可以通过上调E-cadherin，下调Twist、P120-catenin和β-catenin来介导间充质上皮细胞的转化。作者前期研究发现TSPAN8在乳腺癌干细胞中表达水平上调，与化疗耐药和预后不良相关。尽管TSPAN8在肿瘤进展、转移和耐药方面具有重要作用，但以往的研究大多集中在TSPAN8如何与其他分子相互作用，并作为分子促进物组织膜网络来实现其生物学功能。然而，在肿瘤进展过程中TSPAN8的表达为何以及如何被激活尚不明确。识别影响TSPAN8表达的因素，从而获得一种侵袭性表型，对于改善患者治疗和预后至关重要。

性别决定区y相关高迁移群(HMG)-box (SOX)蛋白是在多种侵袭性肿瘤中高表达的转录因子家族(TFs)。SOX家族成员中，SOX9是一个重要的TF，其特征是存在一个SRY box，一个79氨基酸基序，编码一个保守的HMG dna结合域。初步研究表明，SOX9参与了干细胞/祖细胞的干性维持，并参与了祖细胞分化、性别决定、少突胶质细胞发育、神经嵴细胞发育等器官发生的相关作用。最近的证据表明，SOX9通过调控起始细胞参与癌症的起始和致瘤性，在功能上与TGFβ/Smad、Notch和Wnt/β-catenin信号激活有关。在临床上，SOX9高表达与多种肿瘤的转移、化疗耐药及预后不良有关。在胰腺中，SOX9是胰腺前体细胞的主要调节因子，在胰腺发育过程中胰腺内分泌和导管细胞分化中起着重要作用。在慢性炎症条件下，表皮生长因子(EGFR)信号诱导的SOX9过表达对于腺泡到导管上皮化生(ADM)转分化和kras诱导的上皮内肿瘤的起始是必不可少的。

EGF-ERK-SOX9调控TSPAN8促进肿瘤转移的机制示意图

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41388-021-01864-9

在本研究中，作者证实了PDAC中TSPAN8表达的上调促进了体内和体外的转移。作者发现SOX9是TSPAN8过表达对EGF刺激反应的关键转录调控因子。短发夹RNA (short hairpin RNA, shRNA)表达SOX9完全抵消了EGF处理后TSPAN8蛋白和mRNA水平的增强表达。此外，人类PDAC标本的免疫组化(IHC)染色分析确定了EGFR、SOX9和TSPAN8表达之间的相关性。在PDAC中，SOX9和TSPAN8的高表达水平与肿瘤分期、预后和生存率差有关。这些发现证实了EGF-SOX9-TSPAN8信号级联在肿瘤转移过程中的作用，并强调了TSPAN8作为PDAC治疗的一个有价值的治疗靶点的重要性。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Junjian Li et al. SOX9 is a critical regulator of TSPAN8-mediated metastasis in pancreatic cancer. Oncogene. 2021 Jun 23. doi: 10.1038/s41388-021-01864-9.