Science论文解读：SARS-CoV-2刺突蛋白反复出现的序列缺失导致抗体逃逸

2021年2月7日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国匹兹堡大学医学院的研究人员发现在一种反复出现的进化模式中，SARS-CoV-2冠状病毒通过选择性地缺失它的遗传序列中的一小部分来逃避免疫反应。相关研究结果于2021年2月3日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Recurrent deletions in the SARS-CoV-2 spike glycoprotein drive antibody escape”。

图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abf6950。

他们报道，由于这些缺失发生在编码刺突蛋白（S蛋白）形状的DNA序列的一部分上，以前的中和抗体无法抓住这种病毒。鉴于在SARS-CoV-2复制过程中通常会捕捉到错误的具有校正功能的聚合酶不能修复缺失，它们会被固化到SARS-CoV-2变种的遗传物质中。

论文共同通讯作者、匹兹堡大学疫苗医学院研究中心主任Paul Duprex博士说，“你不能修复那里不存在的东西。一旦它消失了，它就消失了，如果抗体'看到'的这种病毒的重要部分消失了，那么它就永远消失了。”

自从2020年11月这篇论文作为预印本首次提交以来，这些研究人员就眼睁睁地看着这种模式上演：几个令人关注的SARS-CoV-2变种迅速在全球蔓延。首先在英国和南非发现的SARS-CoV-2变种就存在这样的序列缺失。

Duprex及其研究团队在一名已感染SARS-CoV-2病毒74天的免疫受损患者的样本中首次发现这些中和抗性序列缺失（即抵抗中和抗体的序列缺失），这名患者最终死于这种病毒导致的COVID-19。对于这种病毒和患者免疫系统来说，这是一段很长的“猫和老鼠”游戏时间，也给了充分的机会来启动共同进化，从而导致这些令人担忧的病毒基因组突变在世界各地发生。

随后，Duprex得到了论文共同通讯作者兼论文第一作者、匹兹堡大学医学院微生物学与分子遗传学助理教授、流感病毒专家Kevin McCarthy博士的帮助，以便观察这名患者体内的病毒中存在的序列缺失是否可能是一个更大趋势的一部分。

McCarthy及其同事们翻阅了自SARS-CoV-2病毒首次蔓延到人类以来在世界各地收集的序列数据库。当这个研究项目于2020年夏天开始时，SARS-CoV-2被认为是相对稳定的，但是McCarthy更加仔细检查这个数据库，他看到了更多的序列缺失和一个模式出现。这些缺失不断发生在病毒序列中的相同位置，即这种病毒可以容忍形状变化而不失去入侵宿主细胞和进行自我复制的能力的地方。

McCarthy说，“进化在自我重复。通过观察这种模式，我们可以预测。如果它发生了几次，它很可能再次发生。”

在McCarthy鉴定出的存在这些缺失的病毒序列中，有所谓的英国变种B.1.1.7。此时是2020年10月，而B.1.1.7还没有流行起来。事实上，它在当时还没有被命名，但是它在数据库中是存在的。这种变种已出现，只是当时没有人知道它将会带来怎样的影响。但McCarthy在分析时通过寻找基因序列中的模式提前发现了它。

令人欣慰的是，在这名匹兹堡患者身上发现的SARS-CoV-2毒株仍然容易被存在于恢复期血浆中的抗体中和，这说明突变逃逸并不是全有或全无。而在设计对抗这种病毒的工具时，意识到这一点很重要。

Duprex说，“用多种方法对付这种病毒就是打败它的变种的方法。不同抗体的组合，纳米抗体与抗体的组合，不同类型的疫苗。如果有危机，我们会希望有这些备份。”

虽然这篇论文展示了SARS-CoV-2如何可能逃脱现有的疫苗和治疗药物，但目前还无法确切地知道这种情形何时可能会发生。目前市场上的COVID-19疫苗能否在未来6个月内继续提供高水平的保护？一年？五年？

McCarthy说，“这些缺失会在多大程度上削弱保护，还有待确定。在某种程度上，我们将不得不开始重新配制疫苗，或者至少考虑一下这个想法。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Kevin R. McCarthy et al. Recurrent deletions in the SARS-CoV-2 spike glycoprotein drive antibody escape. Science, 2021, doi:10.1126/science.abf6950.

2.How SARS-CoV-2 mutates to escape antibody binding
https://medicalxpress.com/news/2021-02-sars-cov-mutates-antibody.html