《自然》子刊：二甲双胍竟在抗衰老上大搞“年龄歧视”

《自然·代谢》杂志发表了一篇来自德国科研团队的论文，研究者们发现，机体对二甲双胍的反应竟然“因年龄而异”，与在年轻线虫中起到的抗衰老作用相反，在年老的线虫中，二甲双胍会加剧衰老相关的线粒体功能障碍，导致寿命缩短[1]！相关的反应在人类细胞中也有观察到。

气抖冷，二甲双胍也搞年龄歧视！？

二甲双胍的作用“因龄而异”

二甲双胍的抗衰老作用已经是旧闻了。二甲双胍本身是一种用于治疗糖尿病的基础药物，在一系列的动物实验中，二甲双胍表现出了显着的延寿功能[2，3]。而且二甲双胍在临床上应用广泛，大量使用二甲双胍的糖尿病人也为我们提供了数据，他们相比同龄的健康人，寿命更长[4]。

基于这些数据，二甲双胍成为超有潜力的抗衰老选手，不光咱们读者想闲着没事磕两粒，科学家们也纷纷觉得，二甲双胍抗衰老应该可行。

不过值得注意的是，诸多有关二甲双胍抗衰老有效的动物研究，使用的动物其实都还算“年轻力壮”，少数在老年动物中进行的研究则给出了不同的结论——要么是没有观察到二甲双胍的延寿效果[5，6]，要么因为“剂量过大”而出现了生物毒性[7，8]。

列一个真实的数据：被认为对年轻线虫延寿效果最佳剂量的50mM，对中年线虫却表现出了一定的生物毒性[7]。

显然，在年龄面前，二甲双胍也并不公平。

研究者们决定彻底调查一下这个问题。

在本研究中，研究者们选定了四个年龄段的线虫，年轻的（AD1），繁殖衰退期的（AD4），中年的（AD8），老年的（AD10），理解为越来越衰老就对了。相对的，二甲双胍浓度则确定了三个值，延寿效果最佳的50mM，中间值25mM以及实验中表现出延寿效果所需的最低剂量10mM[7]。

接下来是残酷的真相。

AD1和AD4组，所有测试剂量的二甲双胍都能延长寿命；AD8组，50mM和25nM降低了中位年龄、但提升了最大寿命，10mM可以延寿、没有有害影响；令人惊讶的是，对AD10来说，所有测试剂量的二甲双胍都堪比毒药，大量线虫在给药24小时之内告别了人间。

也就是说，老了再用二甲双胍，不仅无益，说不定还有害处！

衰老线虫使用二甲双胍后更快死亡

研究者们从二甲双胍的作用机制出发，分别怀疑了微生物和AMPK两条可能有关的通路，不过它们都不是关键。二甲双胍还有一个很重要的作用就是抑制线粒体电子传递链（ETC）复合物Ⅰ，这能够影响线粒体膜电位和ATP的产生[9]。而衰老的最显着特征之一，就是受损/功能失调线粒体的积累，这会增强复合物Ⅰ抑制剂对细胞存活的负面影响[10]。

当研究者尝试给先天线粒体功能存在缺陷的线虫吃二甲双胍，它们果然早早地就中了“二甲双胍的毒”，利用药物抑制线粒体功能，也能够得到类似的实验结果。

抑制线粒体功能+二甲双胍=致命

为了进一步确定这种年龄效应在人类中是否存在，研究者们对人类皮肤成纤维细胞进行了研究，多次传代的细胞能够比较好地模拟出衰老的特征[11]，包括线粒体的减少。

研究结果显示，高剂量的二甲双胍对年轻细胞和年老细胞都有一定毒性，但年老细胞表现出的生存更差，对低剂量也更不耐受。对耗氧率（OCR）的测量也发现，二甲双胍对线粒体呼吸有显着影响，年老细胞受到的抑制更强。

研究者还发现，在年轻细胞中，二甲双胍处理后细胞外酸化速率（ECAR）明显增加，这是由于线粒体功能不全导致糖酵解增加了，而这样的变化在老年细胞中明显不见了。同样的现象在线虫中也存在。

有氧呼吸被抑制，糖酵解也填不上空，ATP生产肯定要受影响。研究者对线虫体内的ATP水平进行了测量，发现二甲双胍对年轻线虫ATP没有负面影响，但老年线虫体内的ATP水平则下降了76%之多。

这意味着，二甲双胍+衰老，对于生产生命的动力源ATP来说，可能是一场毁灭性打击。

二甲双胍使老年线虫体内的ATP大幅度下降

那么想要对抗二甲双胍的“年龄歧视”，就要解决ATP的问题。

此前研究已经发现，在线粒体功能障碍或碳缺乏的情况下，TOR抑制剂雷帕霉素能够稳定ATP水平[12]，也有研究显示，雷帕霉素和二甲双胍联合应用能够进一步提高延寿效果[13]。果然实验中增加雷帕霉素以后，二甲双胍的“毒性”就大大减轻了。(生物谷Bioon.com）