Cell：揭示失控的cAMP分子诱发肝癌的分子机制

2020年9月10日 讯 /生物谷BIOON/ --自从人类第一次控制火以来，他们就开始在火周围扎营、传播信息，当有危险靠近时互相发出信号，同样地，细胞周围携带特殊信息的特定分子或许也能根据需要来帮助调节我们机体的功能，一种被称为环AMP（cAMP）的分子或许就在细胞内自由移动，并帮助管理机体的不同过程，而不可思议的是，其似乎会在正确的地方和正确的时间对环境的变化不断做出反应，那么cAMP到底是如何做到这一点的，目前科学家们并不清楚，日前来自加利福尼亚大学等机构的科学家们就对此进行了解释，相关研究结果刊登在了国际杂志Cell上。

图片来源：Jin Zhang, UC San Diego

研究者Susan Taylor教授说道，我们非常感兴趣研究cAMP对机体健康的影响，这项研究中，我们通过对荧光工具进行工程化修饰使其能将基因编辑技术CRISPR与生物传感器技术相结合；这种荧光探针就能帮助研究者以一种全新的方式来观察细胞内部，结果发现，失控的cAMP或许会导致一种罕见肝癌的发生，即纤维板层肝细胞癌（FLC，fibrolamellar carcinoma）。研究者解释道，cAMP和钙离子是人类细胞所需的两种重要的次级信号分子，其作用位点通常是由结合蛋白、激酶和支架蛋白精心调节的，从而就会形成信号分子群落。

研究者认为，细胞通常是由膜所包裹的细胞器组成，这些细胞器就好像是工厂里的房间一样发挥着特殊的功能，比如细胞的能量工厂—线粒体，研究者惊讶地发现，一种能结合cAMP的主要蛋白能通过一种类似于油滴在水中形成的过程来在细胞中形成无膜（没有壁）的细胞器。cAMP会被动态地隔离到这些无膜的细胞器中，当这些结构被破坏时，cAMP就会淹没细胞，从而导致细胞失控生长，进而诱发肿瘤；研究者表示，大部分FLC患者均携带有一种突变，在该突变中，重要的cAMP调节蛋白会被加入到一种不相关的蛋白质中，尽管研究人员知道这种杂交蛋白会导致FLC肿瘤的形成，但他们并不清楚其中的具体分子机理。

这项研究中，研究者发现，致癌的融合蛋白会干扰含有cAMP的无膜细胞器，从而促使cAMP淹没细胞，而失去形成这些含有cAMP的无膜细胞器能力的正常肝脏细胞则会表现出失控的细胞生长模式，这就是癌症发生的标志，本文研究还揭示了FLC发生背后的特殊机制，以及失控的cAMP如何导致癌症。研究者Jin Zhang表示，尽管只占到了细胞总体积1%的比例，但这些无膜细胞器却可以吸收99%的细胞组织，而且这些含有cAMP的无膜细胞器还能被FLC致癌融合蛋白完全干扰，从而就能帮助研究人员意外发现其致癌效应的机制。

由于cAMP对每个人类细胞都非常重要，其存在于大脑、心脏和胰腺细胞的无膜细胞器中，因此目前研究人员正在分析上述特殊细胞类型中这些动态结构的功能；最近研究人员开始关注生物系统中所形成的多种无膜细胞器，未来研究人员将会深入分析这些无膜细胞器中还存在什么东西，并深入理解到底是什么样的规则能促进特殊的分子进入并停留在这些无膜细胞器中，由于其与癌症发生直接相关，后期研究人员还将继续在分子层面上深入研究揭示失控的cAMP诱发癌症的分子机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Jason Z. Zhang，Tsan-Wen Lu，Lucas M. Stolerman, et al.  Phase Separation of a PKA Regulatory Subunit Controls cAMP Compartmentation and Oncogenic Signaling, Cell (2020).doi:10.1016/j.cell.2020.07.043