Signal Transduction and Targeted Therapy：DNA损伤修复：靶向癌症治疗的历史视角、机制途径和临床翻译

随着DNA损伤的增加，基因组不稳定是各种癌症的标志。放疗和化疗在癌症治疗中的应用通常基于癌症的这一特性。然而，放疗和化疗也伴随正常组织损伤等不良反应。靶向癌症治疗通过为缺乏特定DNA损伤反应功能的癌症患者量身定制治疗，具有抑制癌细胞DNA损伤反应的潜力。显然，了解DNA损伤修复在癌症中的更广泛作用已经成为癌症靶向治疗的一个基本和有吸引力的策略，特别是在之前科学家发现的基础上提出这一领域的新假设或理论，对于未来有希望的药物新靶点是很重要的。在这篇综述中，作者首先阐述了DNA损伤修复在促进癌症和癌症治疗中的作用，然后总结了与靶向癌症治疗相关的DNA损伤修复机制。强调了靶向DNA损伤修复背后的特定蛋白质，启动功能异常由于环境DNA损伤因素的外部伤害，DNA损伤基线漂移导致有害的内在靶向癌症治疗。此外，对DNA损伤修复的临床治疗药物包括治疗效果以及相关临床试验的策略和方案进行了深入讨论。基于这一背景，作者提出了两种假设，即环境齿轮选择来描述DNA损伤修复途径的进化，以及DNA损伤基线漂移，这可能在癌症治疗过程中发挥了放大作用。这两个新假设将为靶向癌症治疗提供新的思路，提供一个更好或更全面的整体视角，也将促进患者发展新的研究方向和新的克服策略。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00648-7

近年来，文献中所报道的高质量DNA数据的可用性，以及国际会议、资助和科学界之间的合作都有所增加。此外，与转化研究相关的新技术、临床治疗的靶标、科学家的专业知识等方面的发展迅速，标志着DNA损伤修复和基因组稳定性研究经过一个世纪的稳步发展，进入了一个新的时代。这一领域不断为进一步探索基因组DNA结构完整性和功能协调的秘密提供了前所未有的机会，同时也促进了临床疾病预防和治疗的选择，特别是促进了癌症的精确治疗。DNA的神秘面纱早在70年前就被揭开了。1953年，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克发表了著名的开创性的报告《核酸的分子结构:脱氧核糖核酸的结构》。在这项具有里程碑意义的研究中，DNA被描绘成一个双螺旋，类似于沿着其长度扭曲的梯子。在接下来的几十年里，许多不同的生物学主题，如DNA损伤修复、基因组不稳定性、癌症治疗和遗传疾病的控制被探索和发现与DNA序列和基因组谱有关。

现在，众所周知，哺乳动物细胞已经进化出多种多样的机制来修复各种自发发生的以及外源性因素诱导的DNA损伤。

在这些重要的发现和基础工作之后，人类基因组计划于2001年启动，该计划提供了对人类人口进化以及人类健康和疾病之间关系的深入了解。其他探索基因组组织和功能的项目，如DNA元件百科全书(ENCODE)，基于广泛的测序结果，提供了重要的结论。在过去的一个世纪里，对DNA双螺旋完整性的理解使我们对包括基因转录、复制和蛋白质表达在内的生物过程的认识取得了极其重要的进展。值得注意的是，临床医学在遗传学和DNA功能的基础上变得更加广泛，DNA修复知识的不断增长为精确靶向治疗癌症开辟了一条不可替代的新途径。在下个世纪，在与dna相关的研究中，无疑会出现许多更有希望的进展。尽管过去的这些重大发现，DNA的潜在分子机制和功能在最近几十年仍然不清楚。疾病治疗的临床应用必然滞后于基于DNA损伤修复的医学诊断和治疗靶点的研究。然而，DNA损伤修复研究正导致更好地认识疾病的复杂性和多样性。利用DNA进一步阐明生命的秘密，引入新的概念和假设，如发现DNA双螺旋结构和基于DNA修复的基因组完整性维持机制那样有力和引人注目。

DNA损伤基线漂移假说

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00648-7

综上所述，我们相信，DNA损伤、应答和修复基础生物学的全面研究，伴随着新技术的快速发展和肿瘤靶向治疗的进一步进展，将在不久的将来推动重大进展。希望能够取得更可靠的临床试验结果。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Ruixue Huang et al. DNA damage repair: historical perspectives, mechanistic pathways and clinical translation for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2021 Jul 9;6(1):254.