Cell Rep Med：科学家揭示增强RNA疗法的新型分子机制

携带选择性改变核苷酸的化学性修饰mRNA（CMmRNA）或能用于运输转基因，但其翻译效率却是可变的。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports Medicine上题为“MicroRNA-dependent suppression of biological pacemaker activity induced by TBX18”的研究报告中，来自西达赛奈医学中心等机构的科学家们通过研究识别出了生物性的起搏器细胞（biological pacemaker cells，控制心跳的细胞）如何抵抗从生物学角度纠正异常心率的疗法；这一研究或能揭示一种通过控制这种“反击”活性来增强RNA疗法有效性的新方法。

这一新颖的概念是理解生物性起搏器进化和产生的重要一步，其目的是有望有一天帮助取代传统的电子起搏器；医学博士Eugenio Cingolani说道，我们出生时机体都有一组专门的心脏细胞，其能为机体心跳设定节奏，但在一些人中，这种天然的心跳太慢，从而就会导致其需要使用电子起搏器。尽管自20世纪50年代以来电子起搏器挽救了许多人的生命，但其也存在一定的局限性和副作用，包括电池寿命、设备相关的感染以及系统故障等等，其也会伴随一定的风险，包括感染、肿胀、出血、血凝块、对附近血管的损伤以及在某些情况下甚至还会引起肺部塌陷。

目前最大的问题在于，这种机器并不能治愈问题，其仅能允许你寻找到一种绕过它的方法，研究者的目的就是开发出一种生物性的解决方案，即便对心脏内的细胞进行重编程来使其能够自然稳定机体的心跳。文章中，研究者利用开发辉瑞-莫德纳COVID-19疫苗中所使用的相同的修饰mRNA技术，mRNA能携带基因制造蛋白质的遗传信息。mRNA从本质上来将就是一种特殊的代码，当其进入细胞后就会告诉细胞制造特定的蛋白质。

科学家揭示增强RNA疗法的新型分子机制。

图片来源：Cell Reports Medicine (2022). DOI:10.1016/j.xcrm.2022.100871

这项研究中，研究人员将能被化学性修饰表达名为TBX18蛋白的mRNA注射到实验室小鼠机体中，结果他们发现，小鼠机体的心脏细胞会开始进行“反击”，其能通过产生microRNAs（能特异性调节基因表达的自身天然调节性分子）来抑制TBX18蛋白的表达，因此，所产生的TBX18蛋白的水平并不足以支持心跳。于是研究人员找到了一种能绕过microRNAs抑制性效应的方法，当识别出所参与的精确microRNAs后，他们利用化学性拮抗剂来特异性地抑制这些microRNAs，并能增加TBX18蛋白的表达并稳定机体的心跳。

研究者表示，细胞对修饰后的RNA进行“反击”的概念具有实际性的意义，因为其揭示了如何增强RNA疗法的有效性，如今研究人员有了一张清晰的照片知道如何抑制microRNAs，释放制动器并最终更好地理解基因的表达。而同样重要的是，研究人员还发现，类似的反应（细胞反击的能力）在限制VEGF-A上发挥着重要作用，VEGF-A是一类可替换类型的化学修饰信使RNA分子，其能用来生长新的血管。下一步研究人员还计划进行额外的研究评估长期的疗效和安全性，旨在最终将这些研究结果用于改善临床试验中mRNA疗法的疗效。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Lizbeth Sanchez，Thassio Mesquita，Rui Zhang, et al. MicroRNA-dependent suppression of biological pacemaker activity induced by TBX18, Cell Reports Medicine (2022). DOI: 10.1016/j.xcrm.2022.100871