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Cancer Discov:意外发现!免疫治疗可以识别并治疗化疗耐药肿瘤!

来源:本站原创 2020-07-30 08:11

2020年7月30日讯 /生物谷BIOON /——一项新的重大研究表明,可以通过一种引导免疫系统杀死具有特定耐药性的突变癌细胞的免疫疗法来治疗侵袭性癌症。

研究发现,耐药突变可以恢复BRCA1或BRCA2基因的活性,从而避免药物治疗的影响,这可能会使肿瘤容易受到免疫治疗的影响。

修复基因的细微差异

科学家们研究了那些通过修复BRCA基因来避开铂化疗和PARP抑制剂的癌症,发现这些基因的新版本与健康细胞中的相同基因略有不同。

他们相信,这些基因的差异大到足以训练人体的免疫系统识别和杀死修复BRCA基因的癌细胞--这为治疗对现有药物有耐药性的癌症开辟了一种令人兴奋的新方法。

伦敦癌症研究所的科学家汇编了一个数据库,其中包括300多个报告的突变案例,这些突变改变了BRCA基因的活性,从而对PARP抑制剂产生耐药性。

图片来源:Min Yu, via the National Cancer Institute

这项研究近日发表在期刊Cancer Discovery上,由英国癌症研究、Breast Cancer Now和Schottlander研究慈善信托基金资助。

数据库描述了耐药癌症的分子变化

这项研究的目的是找出对铂化疗或PARP抑制剂耐药的癌症的分子变化特征,并为其开辟新的治疗策略。这些药物目前已获准用于卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。

PARP抑制剂可以攻击BRCA基因突变的癌症,或者其他容易导致DNA损伤的遗传缺陷。

然而,癌症可以通过改变BRCA基因来避开PARP抑制剂或化疗的影响,这被称为逆转突变。

来自CRUK基因功能实验室和癌症研究所(ICR)乳腺癌研究中心的团队研究了每一个与BRCA突变癌症中逆转突变相关的耐药性事件。

能否鉴别出具有较高耐药性风险的癌症

研究人员发现,某些类型的BRCA突变比其他类型更有可能发生逆转突变,重新启动BRCA基因的活性。

检测这些突变可以挑选出那些可能对PARP抑制剂或铂化疗产生耐药性风险更高的癌症患者。

在逆转突变发生的地方,研究小组发现修复的BRCA基因产生了与正常细胞不同的蛋白质。计算机模型预测,这些蛋白通常是"免疫源性的"--也就是说,免疫系统会将它们识别为外来物种。

这就带来了一种前景,即解除免疫系统刹车的免疫疗法可能对逆转突变的癌症有效--推动身体对修复的BRCA蛋白产生强烈的免疫反应。如果能够准确预测逆转突变,甚至有可能使用疫苗对逆转的BRCA蛋白产生免疫反应。

逆转突变的未来报告

研究人员已经将他们的新数据库免费提供给其他科学家,以便他们使用和收集未来关于这些突变的报告,这将有助于进一步识别可以用免疫疗法或其他治疗方法针对的癌症。

癌症进化抗药性的致命能力将成为ICR新癌症药物发现中心的先锋药物发现项目的重点。这座耗资7500万英镑的建筑将让大约300名进化生物学家和药物发现科学家聚在一起,了解并克服耐药性的挑战,从而将癌症变成一种可以长期控制并有效治愈的疾病。

2005年,ICR乳腺癌研究中心的科学家发现PARP抑制剂可以杀死BRCA基因突变的癌细胞。从那以后,这些科学家一直在研究这些药物的耐药性是如何产生的。

通过研究全球300多名接受过PARP抑制剂或铂类药物治疗的患者的DNA序列,科学家们发现了癌细胞是如何改变BRCA基因活性从而对这些药物产生耐药性的。

像这样旨在为患者找到新疗法的重要癌症研究,已经被COVID-19大流行打乱。ICR是一个慈善和研究机构,它发起了一项重大筹款呼吁,以启动其研究,弥补因冠状病毒危机而失去的时间。

图片来源:Cancer Discovery

一种令人兴奋的治疗新途径的潜力

研究负责人、伦敦癌症研究所乳腺癌研究副主任Chris Lord教授说:"修复了BRCA突变的癌症很难治疗,因为它们的细胞恢复了正常细胞的一些特性--在很多方面这意味着没有明显的弱点。但我们经常注意到,一些癌细胞修复BRCA基因的方式意味着它们制造的蛋白质不是完全正常的,可以被免疫系统识别为外来的蛋白质,从而开辟了利用免疫系统靶向治疗这些癌症的途径。我们可以使用免疫疗法药物,如检查点抑制剂,来控制身体的免疫反应,并将其用于逆转突变。这有可能为侵略性癌症患者开辟一种令人兴奋的新治疗途径,这些癌症患者对现有最好的药物都有耐药性。"

伦敦癌症研究所首席执行官Paul Workman教授说:"癌症进化和耐药性是我们今天在研究和治疗中面临的最大挑战。像这样的研究对于剖析癌症是如何、为什么以及何时会对现有药物产生耐药性非常有价值。令人兴奋的是,这项研究开启了一种全新治疗方法的潜力,利用癌症的防御机制针对使疾病对现有药物疗法产生耐药性的突变。"

英国癌症研究所研究信息经理Emily Armstrong博士说:"BRCA基因的遗传缺陷与包括乳腺癌和卵巢癌在内的多种癌症有关,因此解决与这些基因相关的耐药性可能会改变很多人的生活。目前这只是一个计算预测,但在实验室中测试免疫系统是否真的能够区分健康蛋白质和由癌细胞产生的重组蛋白质,并有效地改变肿瘤的抵抗机制来对抗它们,这将是非常令人兴奋的。" (生物谷Bioon.com)

参考资料:

Stephen J. Pettitt et al. Clinical BRCA1/2 reversion analysis identifies hotspot mutations and predicted neoantigens associated with therapy resistance, Cancer Discovery (2020). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-1485

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