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针对新冠病毒SARS-CoV-2/COVID-19,Cell期刊最新研究进展一览(第2期)

来源:本站原创 2020-06-29 23:59

2020年6月29日讯/生物谷BIOON/---自2019年12月8日以来,中国湖北省武汉市报告了几例病因不明的肺炎。大多数患者在当地的华南海鲜批发市场工作或附近居住。在这种肺炎的早期阶段,严重的急性呼吸道感染症状出现了,一些患者迅速发展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)、急性呼吸衰竭和其他的严重并发症。2020年1月7日,中国疾病预防控制中心(China CDC)从患者的咽拭子样本中鉴定出一种新型冠状病毒,最初被世界卫生组织(WHO)命名为2019-nCoV。大多数2019-nCoV肺炎患者的症状较轻,预后良好。到目前为止,一些患者已经出现严重的肺炎,肺水肿,ARDS或多器官功能衰竭和死亡。
SARS-CoV-2(之前称为2019-nCoV)的透射电镜图,图片来自NIAID RML。

2020年2月11日,世卫组织将这种疾病病重命名为2019年冠状病毒病(COVID-19)。同一天,负责分类和命名病毒的的国际病毒分类学委员会的冠状病毒研究小组在bioRxiv上发表了一篇文章,指出该研究小组已经决定,新型冠状病毒2019-nCoV是导致2002-2003年爆发严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)的变种。因此,将这种新病原体重新命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2号(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2),或SARS-CoV-2。值得注意的一点是,尽管国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组将病毒命名为SARS-CoV-2,但该研究小组主席John Ziebuhr认为这个名字(SARS-CoV-2)和SARS(严重急性呼吸综合征,也称非典型肺炎)没有关联。不过,这种病毒的重新命名引起了不少争议。据《科学》网站报道,世界卫生组织不满意SARS-CoV-2这个名字,而且不打算采用此名称。

冠状病毒可引起多种动物的多系统感染。在此之前已有6种冠状病毒可以感染人类,它们主要引起人类的呼吸道感染:两种高度致命性的冠状病毒,即严重急性呼吸道综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV);4种可导致温和的上呼吸道疾病的冠状病毒,即HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1。

基于此次疫情给中国和全世界带来严重的危害,小编针对Cell期刊上发表的2019-nCoV/COVID-19研究进行一番梳理,以飨读者。

1.Cell:从结构上揭示结合SARS-CoV-2刺突蛋白的人类抗体特征
doi:10.1016/j.cell.2020.06.025


在一项新的研究中,来自美国加州理工学院和洛克菲勒大学的研究人员描述了来自COVID-19康复者血浆的多克隆IgG和它们的Fab片段对冠状病毒S蛋白的识别。他们发现这些血浆IgG可以识别SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV的S蛋白。

相关研究结果于2020年6月23日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Structures of human antibodies bound to SARS-CoV-2 spike reveal common epitopes and recurrent features of antibodies”。论文通讯作者为洛克菲勒大学的Michel C. Nussenzweig博士和加州理工学院的Pamela J. Bjorkman博士。论文第一作者为加州理工学院的Christopher O. Barnes。

通过使用电子显微镜,这些研究人员研究了血浆多克隆抗体Fab片段的特异性,揭示了它们识别SARS-CoV-2 S蛋白表面上的S1A和RBD表位。此外,单克隆中和抗体Fab片段-刺突蛋白复合物的分辨率为3.4埃的低温电镜(cryo-EM)结构揭示了一个阻断ACE2受体结合的表位。 基于这些结构的建模表明,IgG在冠状病毒表面上进行S蛋白间交联的潜力不同于Fab片段,而且IgG可能不会受到已识别的SARS-CoV-2 S蛋白突变的影响。

2.Cell:小鼠SARS-CoV-2感染模型揭示中和抗体的保护作用
doi:10.1016/j.cell.2020.06.011


严重急性呼吸综合征2型冠状病毒(SARS-CoV-2)已造成数百万人感染的大流行。在评估抑制SARS-CoV-2感染和改善疾病的潜在疗法和疫苗时,一个限制是缺乏大量易感的小动物模型。商业可用的实验室小鼠不容易感染SARS-CoV-2,因为它们的血管紧张素转换酶2 (angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)受体存在物种特异性差异。

为了解决这些问题并发展SARS-CoV-2的小鼠模型,来自圣路易斯华盛顿大学医学院和爱荷华大学的研究人员在华盛顿大学医学院医学系、病理学和免疫学系、分子微生物系教授Michael S.Diamond的领导下,发展了一种全新的小鼠的SARS-CoV-2感染模型,揭示了中和性抗体的保护作用,该研究于近日发表在Cell杂志上,题为"A SARS-CoV-2 infection model in mice demonstrates protection by neutralizing antibodies",Michael S.Diamond教授为该研究通讯作者。
图片来源:Cell。

在这项研究中,研究人员通过鼻给药将编码人类ACE2(hACE2)的复制缺陷腺病毒转导到BALB/c小鼠中,成功地使小鼠肺组织中表达hACE2受体。随后,他们利用SARS-CoV-2病毒感染这些小鼠。结果证明hACE2转导的小鼠被SARS-CoV-2有效地感染,这导致肺组织中出现高病毒滴度,小鼠出现新冠肺炎肺病理学特征以及体重减轻。

为了揭示中和性抗体的治疗作用,研究人员给这些小鼠使用了中和性单克隆抗体进行治疗。研究人员发现中和性抗体治疗减少了病毒在肺部的负担,减轻炎症和体重减轻症状。

研究人员表示,这种可获得的小鼠SARS-CoV-2感染和发病机制模型的开发将加快治疗药物和疫苗的测试和部署。

3.Cell:为COVID-19发病、疫苗接种和治疗建立一个广泛有用的模型
doi:10.1016/j.cell.2020.06.010


由SARS-CoV-2引起的新冠肺炎是一种剧毒肺炎,截至2020年6月15日,全球已有接近800万确诊病例,43万例死亡。疫苗和治疗方法的迅速发展至关重要。作为评估此类干预的理想动物,小鼠对SARS-CoV-2具有抵抗性,主要是因为小鼠不表达SARS-CoV-2进入细胞的受体血管紧张素转换酶2 (angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)受体。

为了建立可以感染SARS-CoV-2的小鼠模型用于新冠肺炎病理学、疫苗和治疗药物的研究和开发,近日来自广州医科大学第一附属医院、广州市第八人民医院、广州海关技术中心、广州再生医学与健康广东省实验室、南方科技大学第一附属医院、爱荷华大学等单位的研究人员在广州医科大学第一附属医院Jincun Zhao教授、爱荷华大学Paul B. McCray Jr.教授和Stanley Perlman教授的带领下,开发了一种用于研究COVID-19病理学、疫苗和治疗疗效的小鼠模型,相关研究成果近日发表在Cell杂志上,题为"Generation of a Broadly Useful Model for COVID-19 Pathogenesis Vaccination, and Treatment"。

在这项研究中,研究人员通过外源性传递复制缺陷腺病毒(Ad5-hACE2)来开发了这种小鼠模型。研究人员发现,Ad5-hACE2致敏小鼠表现出COVID-19症状,表现为体重减轻、严重肺病理和高滴度病毒在肺部复制。

研究人员还发现,在这些小鼠中,I型干扰素、T细胞和最重要的信号转换器和转录激活因子1 (STAT1)对病毒清除和疾病解决至关重要。Ad5-hACE2转导的小鼠能够快速评估候选疫苗、人恢复期血浆和两种抗病毒疗法(poly I:C和瑞德西韦)。

4.Cell:中国科学家开发一种SARS-CoV-2灭活疫苗,BBIBP-CorV,动物实验显示有效的保护作用
doi:10.1016/j.cell.2020.06.008


由严重急性呼吸系统综合征(SARS-CoV-2)引起的2019冠状病毒病(COVID-19)大流行威胁着全球公共卫生。为防控COVID-19,迫切需要研制疫苗。揭示6月2日WHO公布的数据,目前全球已经有10种疫苗进入临床试验,其中1个疫苗进入3期临床,7个疫苗进入2期临床试验。

近日,来自北京生物制品研究所有限责任公司、中国疾病预防控制中心、北京协和医学院、国家食品和药物监管局和清华大学的研究人员合作,在Cell杂志上发表最新研究成果,介绍了他们开发的一种新型灭活候选疫苗BBIBP-CorV,研究结果显示这种疫苗可以诱发强烈的针对SARS-CoV-2的保护性免疫反应,研究题为"Development of an inactivated vaccine candidate, BBIBP-CorV, with potent protection against SARS-CoV-2"。
图片来源:Cell。

在这项研究中,研究人员报道了一种灭活的SARS-CoV-2候选疫苗(BBIBP-CorV)的实验性生产。在动物试验中,研究人员发现该疫苗在小鼠、大鼠、豚鼠、兔子和非人灵长类动物(食蟹猴和恒河猴)体内诱导高水平的中和抗体滴度,以提供对SARS-CoV-2的保护。

研究人员发现,给恒河猴注射两次2 ug/次的BBIBP-CorV疫苗进行免疫后,对恒河猴SARS-CoV-2气管内挑战提供了高效的保护,有软件园表示没有检测到抗体依赖性增强的感染。

此外,研究人员在生产过程中发现BBIBP-CorV在疫苗生产中表现出高效的生产力和良好的遗传稳定性。这些结果支持了在临床试验中对BBIBP-CorV的进一步评价。

5.西湖大学、温医大和迪安诊断研究人员发表Cell论文!详解新冠肺炎患者血清的蛋白质组和代谢组特征
doi:10.1016/j.cell.2020.05.032


在一项新的研究中,来自中国西湖大学、温州医科大学和迪安诊断凯莱谱实验室的研究人员推测SARS-CoV-2诱导的特征性分子变化可以在重症COVID-19患者的血清中检测到。这些分子变化可能对开发患者治疗方法有所启示。为了验证这一推测,他们应用蛋白质组学和代谢组学技术分析了来自COVID-19患者和几个对照组的血清的蛋白质组和代谢组。

相关研究结果于2020年5月27日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Proteomic and Metabolomic Characterization of COVID-19 Patient Sera”。论文通讯作者为西湖大学的Yi Zhu和郭天南(Tiannan Guo)博士、迪安诊断凯莱谱实验室的Huafen Liu、温州医科大学的Haixiao Chen。论文第一作者为西湖大学的Xiao Yi和Yaoting Sun;迪安诊断凯莱谱实验室的Chao Zhang和Sheng Quan;温州医科大学的Bo Shen、Xiaojie Bi和Juping Du。

在这项新的研究中,这些作者对来自多个COVID-19患者组和对照组的血清样本进行了系统性的蛋白质组学和代谢组学探究。这些作者证实基于对一系列血清蛋白和代谢物的分析有潜力鉴定出最终可能成为重症病例的COVID-19患者。这些数据提供了SARS-CoV-2感染诱导的血液分子变化的全景图,这可能为正在进行的抗击COVID-19大流行的战斗提供有用的诊断和治疗线索。

6.Cell:揭示新冠病毒在从鼻腔向下到呼吸道的细胞中的感染和复制能力逐渐变弱
doi:10.1016/j.cell.2020.05.042


在一项新的研究中,来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校和中国汕头大学等研究机构的研究人员在很大程度上确定了SARS-CoV-2---导致COVID-19疾病的冠状病毒---感染鼻腔的特定方式,并且确定了这种病毒在从鼻腔向下到呼吸道(包括肺部)的细胞中感染和复制逐渐变得越来越差的原因。相关研究结果于2020年5月26日在线发表在Cell期刊上,论文标题为"SARS-CoV-2 Reverse Genetics Reveals a Variable Infection Gradient in the Respiratory Tract"。论文通讯作者为北卡罗来纳大学教堂山分校医学院的Richard Boucher教授和北卡罗来纳大学教堂山分校吉林斯公共卫生学院的Ralph Baric教授。
图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.05.042。

这些发现表明SARS-CoV-2病毒往往首先在鼻腔中稳固地站稳脚跟,但是在某些情形下,这种病毒被吸入肺部,在那里,它可能会引起更严重的疾病,包括潜在的致命性肺炎。

Baric说,"这是一项具有里程碑意义的研究,揭示了对SARS-CoV-2感染后调节疾病进展和严重程度的机制的意想不到的新见解。此外,我们描述了一种新的针对SARS-CoV-2的反向遗传平台,使我们能够产生关键的指示病毒,这将支持旨在控制这种可怕疾病的传播和严重性的国家疫苗努力。"

7.Cell:从结构上揭示SARS-CoV-2复合酶复制RNA机制
doi:10.1016/j.cell.2020.05.034


核苷酸类似物抑制剂,包括广谱的瑞德西韦(remdesivir)和法匹拉韦,在体外试验和一些临床研究中已经显示出治疗COVID-19的前景,不过对病毒RNA依赖性RNA聚合酶nsp12-药物相互作用的机制理解不完全。在一项新的研究中,Quan Wang等人通过确定停滞的转位前和转位后的聚合酶复合物的低温电镜结构,研究SARS-CoV-2 RNA复制的分子基础。与apo复合物相比,这些结构显示nsp12及其辅因子nsp7和nsp8发生了明显的结构重排,以容纳核酸,而nsp12中有高度保守的氨基酸残基,确定模板和引物的位置,以便对传入的核苷酸进行在线攻击。此外,这些作者通过结构和动力学分析,研究了瑞德西韦的三磷酸代谢物的抑制机制。他们还提出了从nsp7-nsp8十六聚体引物酶复合物到nsp12-nsp7-nsp8聚合酶复合物的过渡模型,这就为理解冠状病毒转录和复制机制提供了线索。

8.Cell及其子刊新突破:中国科学家成功开发SARS-CoV-2小鼠模型
doi:10.1016/j.cell.2020.05.027


动物模型对于病毒的病理学、疫苗开发和药物筛查至关重要。非人类的灵长类动物模型是临床前实验常用的动物模型,但是费用昂贵、使用不便、需要的设施相对复杂,这限制了这种动物模型在SARS-CoV-2中的应用。小鼠模型是一种更理想的临床前实验模型,因为其价格便宜、更容易获得,同时饲养条件简单。但是小鼠并不表达SARS-CoV-2用于进入人体细胞的人血管紧张素转换酶2(ACE2)。因此开发新的适用于SARS-CoV-2研究的小鼠模型有助于推动相关病毒学研究及治疗靶点和药物的研究和开发。

近日,在两项分别发表在Cell和Cell Host & Microbe上的研究论文中,来自中国的科学家们开发了可以用于SARS-CoV-2和COVID-19研究的小鼠模型,为SARS-CoV-2及COVID-19提供了一种方便实用而经济实惠的动物模型。

在第一项发表在Cell(Pathogenesis of SARS-CoV-2 in transgenic mice expressing human angiotensin-converting enzyme 2.)上的研究中,来自中科院武汉病毒研究所、中国科学院大学、华中科技大学同济医学院和北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员开发了一种表达人血管紧张素转换酶2(ACE2)的转基因小鼠(HFH4-hACE2 in C3B6 mice),研究人员发现这种小鼠感染SARS-CoV-2后的肠道、肺炎症状及病理学特征与COVID-19患者很相似。

通过对病毒的检测,研究人员确定了这种小鼠的肺是病毒感染的主要器官,但是研究人员在一些小鼠的眼睛、心脏和大脑中也检测到了病毒RNA。此外,研究人员还从感染小鼠的肺部和脑部组织中分离出了SARS-CoV-2的全基因组。

最后,研究人员发现预先接触SARS-CoV-2可以防止小鼠再次感染时出现严重肺炎。总的来说,这项研究表明这种新的hACE2小鼠模型是研究SARS-CoV-2疫苗和药物的一种非常有价值的工具。

9.Cell:重大进展!我国科学家发现14种可强效中和SARS-CoV-2的人类抗体
doi:10.1016/j.cell.2020.05.025


在一项新的研究中,来自北京大学、首都医科大学、军事医学科学院、中国医学科学院和北京丹序药业有限公司的研究人员通过高通量单细胞测序,成功地从恢复期血浆中鉴定出多种针对新型冠状病毒SARS-CoV-2---导致呼吸道疾病COVID-19的致病病毒---的高强效中和抗体。由人体免疫系统产生的中和抗体可以有效防止病毒感染细胞。来自动物研究的新结果显示,他们发现的这些中和抗体为COVID-19提供了一种潜在的治疗方法,以及短期预防手段。这标志着抵抗COVID-19疫情的一个重要里程碑。

相关研究结果于2020年5月17日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Potent neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 identified by high-throughput single-cell sequencing of convalescent patients' B cells”。论文通讯作者为北京大学北京未来基因诊断高精尖创新中心主任谢晓亮、中国医学科学院实验动物研究所所长秦川、首都医科大学附属北京佑安医院副院长金荣华和军事医学科学院微生物流行病研究所病毒室主任秦成峰。

10.Cell:首次详细分析对SARS-CoV-2的免疫反应,预示着COVID-19疫苗开发前景良好
doi:10.1016/j.cell.2020.05.015


世界各地的科学家们正在争先恐后地开发一种防止COVID-19感染的疫苗,而在这样的疫苗问世之前,流行病学家们也在努力预测新型冠状病毒大流行病将如何发展。然而,这两种努力都面临着尚未解决的不确定性,即免疫系统是否能够对SARS-CoV-2产生实质性和持久性的反应,以及暴露于在人类中传播的导致普通感冒的冠状病毒(下称感冒冠状病毒)是否能提供任何一种保护性免疫反应。

在一项新的研究中,美国拉霍亚免疫学研究所的Alessandro Sette博士及其团队和Shane Crotty博士及其团队合作开始填补了巨大的知识空白,为疫苗开发人员提供好消息,并且首次提供细胞免疫学数据以帮助指导社会距离建议。相关研究结果于2020年5月14日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals”。
图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.05.015。

这项新研究记录了一组20名从COVID-19中康复过来的成年人对SARS-CoV-2展现出强劲的抗病毒免疫反应。这些研究结果表明,人体的免疫系统能够以多种方式识别SARS-CoV-2,从而消除了人们对该病毒可能逃避正在研制的有效疫苗的担忧。

11.Cell:在抗击新冠肺炎疫情的同时,也应关注其他重大疾病的威胁
doi:10.1016/j.cell.2020.05.014


世界目前正面临前所未有的全球大流行。在一篇发表在Cell期刊上的标题为“Biomedical Research Goes Viral: Dangers and Opportunities”的评论类型文章中,作者们指出观察到各学科的主要研究机构和科学家们如何积极地重新部署工作来帮助确定和实施解决方案,是令人鼓舞和兴奋的。

德国慕尼黑亥姆霍兹中心首席执行官Matthias Tsch?p教授提醒道,“然而,这并不意味着我们可能忽视我们已经面临的挑战,这些挑战威胁着数十亿人的生命和生活质量。拖延或置数十年密集的基础、转化和临床研究于危险境地,将是一个有风险的行动过程,最终可能会产生相反的效果。研究界有责任以一种负责任和可持续的方式面对当前和未来的所有威胁。我们需要调整我们的合作方式,并从这次冠状病毒大流行中吸取教训。”

12.Cell:通过宿主-病毒感染谱揭秘COVID-19重症患者的免疫病理特征
doi:10.1016/j.cell.2020.05.006


研究人员介绍了病毒追踪(Viral-Track),这是一种计算方法,它可以对未映射的scRNA-seq数据进行全局扫描,以寻找病毒RNA的存在,从而实现对受感染细胞和旁观者细胞的转录细胞排序。
图片来源:Cell。

研究人员证明了病毒追踪系统地检测来自多种感染模型的病毒的敏感性和特异性,包括以无监督的方式检测乙型肝炎病毒。通过对COVID-19重症和轻症患者的支气管灌洗液样本进行病毒追踪,研究人员发现病毒对重症患者免疫系统的影响明显大于轻症患者。此外,研究人员还在使用病毒追踪的过程中意外地检测到人类偏肺病毒的联合感染,主要存在于I型干扰素信号通路中受损的单核细胞中。

总的来说,研究人员开发的这种病毒追踪技术为病毒感染和病理机制的解剖提供了强有力的技术支持,揭示了不同症状病人之间的免疫学特征,有望为不同症状病人的个性化给药治疗提供参考建议。

13.Cell:训练免疫——降低SARS-CoV-2易感性的有效方法!
doi:10.1016/j.cell.2020.04.042


COVID-19病理生理学的一个重要组成部分是炎症反应的失调,近日来自拉德堡德大学和波恩大学等单位的研究人员从这个角度,描述了这些过程的概述,并提出了一个基于在高危人群中诱导训练免疫的宿主导向治疗的基本原理。关于SARS-CoV-2感染,有几个非常重要的问题需要紧急处理。

首先,应共同努力,以破译详细的病理生理学的疾病。虽然在这一阶段与其他严重呼吸道病毒感染(如流感)有一些相似之处,这有助于我们提出第一批免疫调节剂进行测试(如anakinra或tocilizumab),但也有重要的区别,很可能涉及其他途径。

其次,详细了解疾病的病理生理学将最终导致更好的设计新的训练免疫方法,需要大量的研究来证明临床相关的益处,并确定具有最高医疗获益的人群。

最后,在一些国家已经开始进行临床试验,测试卡介苗预防COVID-19的能力。然而,卡介苗可能不是唯一具有这种积极的异种作用的疫苗:新的重组肺结核疫苗如VPM1002、12或其他疫苗如麻疹疫苗和OPV可能具有类似的作用,也被考虑用于临床试验。这种使用训练免疫的接种方法即使成功,也只能在有限的时间内提供部分保护。因此,训练免疫虽然有用,但它只是通向开发针对SARS-CoV-2的特定疫苗的桥梁,而SARS-CoV-2是控制大流行的最重要工具。

然而,训练免疫增强宿主防御,即使有效,持续的时间也可能有限,可能有助于减少感染的传播在第一阶段的大流行,是打击新兴病原体迅速蔓延的一个重要的工具。(生物谷 Bioon.com)

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