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Cancer Cell:重大进展!代谢酶PKC λ/i促进肝癌生长和扩散

来源:本站原创 2020-06-27 19:37

2020年6月27日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学发现研究所(Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute)和威尔康奈尔医学院的研究人员发现一种酶阻断促进肝癌快速生长和扩散的代谢过程。这一发现可能会促进人们开发治疗肝癌的新疗法。相关研究结果于2020年6月25日在线发表在Cancer Cell期刊上,论文标题为“PKCλ/ι Loss Induces Autophagy, Oxidative Phosphorylation, and NRF2 to Promote Liver Cancer Progression”。
图片来自Cancer Cell, 2020, doi:10.1016/j.ccell.2020.05.018。

论文通讯作者、桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学发现研究所癌症中心兼职教授、威尔康奈尔医学院病理学与实验室医学教授Jorge Moscat博士说,“与其他类型的癌症相比,对肝癌的治疗并不是特别有效。这是一种毁灭性的疾病。”

这项研究证实,小鼠和人类肝脏肿瘤中低水平的蛋白激酶C(PKC)λ/i与这种癌症的侵袭形式有关,并且这种蛋白作为肿瘤抑制因子发挥作用。这些研究人员还描述了PKC λ/i直接阻断从而抑制肿瘤生长的代谢途径。

在美国,每年约有27000人死于肝癌。这种癌症与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)有关。NAFLD是一种在肝脏中储存过多脂肪的疾病。NAFLD在美国呈上升趋势,它又与肥胖、糖尿病和代谢综合征等更常见的疾病有关。

Moscat说,肝癌很难治疗,这是因为它很复杂。虽然这种肿瘤类型的起源与众多的基因突变有关,但是科学家们还没有完全了解哪些基因突变是直接导致这种癌症的原因。在引发肝癌的过程中发挥关键作用的突变很难被阻断或减缓,这就是为什么缺乏针对肝癌的有效治疗方法。

Moscat的研究团队专注于鉴定允许癌细胞的存活和生长不受其基因突变来源影响的途径,这被称为非致癌脆弱性(non-oncogenic vulnerability)。他的实验室之前关于非致癌脆弱性的研究已表明,PKC λ/i在结直肠癌中起着抑制肿瘤的作用。

在这篇新的论文中,Moscat描述了PKC λ/i的缺乏如何促进肝脏肿瘤的增殖。为了获得存活所需的燃料,肝癌细胞会激活燃烧葡萄糖和脂质的代谢过程。这两个过程导致NRF2蛋白激活,其中NRF2蛋白调节特定基因产物的表达,从而推动肝细胞增殖和肿瘤生长。

这些研究人员发现,PKC λ/i阻止肝癌细胞使用这些代谢过程。Moscat解释说,因此,当肿瘤失去PKC λ/i时,它们会变得具有侵袭性。

他和他的研究团队通过研究患有肝癌的小鼠来取得这一发现。当他们去除PCK λ/i时,肝癌细胞能够迅速增殖。他们还观察了这些小鼠体内的代谢过程和NRF2蛋白激活。

Moscat和他的团队还研究了来自梅奥诊所的271份人类肝癌样本,结果发现在侵袭型性肝癌中,PKC λ/i的表达显著减少。此外,他们还研究了来自139名肝癌患者的手术切除组织,发现非肿瘤组织中的PKC λ/i低表达与侵袭性恶性肿瘤有关。

Moscat说,“我们认为PKC λ/i是这种疾病侵袭程度的标志物。我们提出,可以预见这种激酶水平较低的患者更容易发展成更具侵袭性的癌症。”

在未来的研究中,Moscat和他的实验室希望研究靶向PKC λ/i或它激活的代谢途径作为潜在疗法的可能性。

Moscat说,“肝癌是一种可怕的疾病,但是如果我们能够从药物上调控这种激酶或它激活的代谢途径,我们可能会有下一个潜在的疗法。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Yotaro Kudo et al. PKCλ/ι Loss Induces Autophagy, Oxidative Phosphorylation, and NRF2 to Promote Liver Cancer Progression. Cancer Cell, 2020, doi:10.1016/j.ccell.2020.05.018.

2.Researchers discover a metabolic enzyme that spurs the growth and spread of liver cancer
https://medicalxpress.com/news/2020-06-metabolic-enzyme-spurs-growth-liver.html


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