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Nature重大突破!IL-18BP是一个分泌型免疫检查点!人工IL-18显著抑制肿瘤!

来源:本站原创 2020-06-27 07:52

2020年6月27日讯 /生物谷BIOON /——耶鲁大学的研究人员在6月24日的《自然》杂志上报告说,他们发现了一种"干扰信号",可以阻止一种叫做白细胞介素18 (IL-18)的强大免疫系统刺激因子进入肿瘤,包括那些对传统免疫疗法有耐药性的癌症。

研究小组创造了一种不能被堵塞的IL-18,并显着减少了对当前免疫疗法有抵抗力的小鼠体内的肿瘤

白介素-18是一种被称为细胞因子的免疫系统兵工厂的一部分,具有动员T细胞和"自然杀伤"细胞对抗感染的特殊作用。由于这种活性,制药公司之前曾试图将IL-18用作癌症治疗。然而,这种方法在临床试验中并没有显示出任何益处。

图片来源:Nature

"这对我们来说是一个重大的矛盾,因为IL-18向攻击肿瘤的'正确的'免疫细胞发出了难以置信的强大炎症信息,"耶鲁大学免疫生物学和药理学助理教授、该研究的资深作者Aaron Ring说。"在之前的临床试验中,对天然的IL-18没有反应,这一事实使我们认为肿瘤正在使用免疫对策对抗抗癌免疫反应。"

耶鲁大学的研究小组着手研究肿瘤是如何抑制IL-18的。他们发现,在许多类型的癌症中,存在一种叫做白介素-18结合蛋白(IL-18BP)的高水平蛋白质,它充当"诱饵受体",阻止IL-18与免疫系统细胞上的受体结合并激活免疫反应的能力。

"我们认为IL-18是抗癌免疫的反应的关键所在,但IL-18BP阻碍了它的活动,"Ring说。"因此,我们想知道能否制造出一种能克服这个问题的合成版的IL-18。"

利用一种被称为定向进化的过程,Ring的团队搜索了大约3亿种不同的IL-18突变形式,以发现仅结合真正的IL-18受体而不结合诱饵的罕见变异。

"我们只是改变了IL-18的频率,以消除干扰信号,"Ring说。

研究小组与合着者、耶鲁大学免疫肿瘤学中心临时主任、皮肤学、病理学和免疫生物学教授Marcus Bosenberg的实验室合作,将改良后的IL-18用于多种肿瘤类型的小鼠,包括那些对传统免疫疗法产生耐药性的小鼠。他们发现,人工合成的IL-18大大减少了肿瘤的生长,并能够完全根除许多小鼠的癌症。当他们观察肿瘤内部时,研究小组发现IL-18药物可以增加重要的"干细胞样"T细胞的数量,这些T细胞维持有效的抗肿瘤反应。

图片来源:Nature

现有的癌症免疫疗法已被证明在攻击所谓的"热性肿瘤"或以炎症为特征的肿瘤方面非常成功。然而,"冷"肿瘤或缺乏免疫系统活性的肿瘤,已经对目前使用的各种免疫疗法产生了耐药性。

"因为IL-18可以作用于'先天'免疫系统的细胞,如自然杀伤细胞,它有可能有效地对抗对传统免疫疗法产生抗性的'冷肿瘤',"Bosenberg说。"这是一个主要的未被满足的需求,也是IL-18途径准备解决的需求。"

Ring已经成立了一家名为Simcha Therapeutics的公司,希望明年开始在癌症患者身上进行该药物的临床试验。(生物谷Bioon.com)

参考资料:

IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2422-6 , www.nature.com/articles/s41586-020-2422-6

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