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Nat Commun:揭示炎性细胞死亡调节因子的新功能!

来源:本站原创 2020-06-22 08:00

2020年6月22日讯 /生物谷 BIOON /——澳大利亚 Walter and Eliza Hall 医学研究所的研究人员在理解炎症细胞死亡调节蛋白MLKL及其在疾病中的作用方面取得了重大进展。

在今日发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上的三项研究中,该团队使用先进的成像技术可视化了MLKL激活过程中的关键步骤,揭示了之前未见过的关于该蛋白如何驱动一种称为坏死的炎症细胞死亡形式的细节。他们还首次表明,MLKL遗传变异与人类炎症疾病有关。通过检测人类MLKL的序列变化,并比较不同动物MLKL蛋白的结构,该团队还提供了MLKL已经受到进化压力的证据,这可能是由于它在预防感染方面的作用。

这项多学科研究由Andre Samson博士、Joanne Hildebrand博士、Maria Kauppi博士、Katherine Davies女士、Edwin Hawkins副教授、Peter Czabotar副教授、Warren Alexander教授、John Silke教授及James Murphy副教授领导。

图片来源:Walter and Eliza Hall Institute (adapted from video published in Samson et al, Nature Communications)

理解炎性细胞死亡

细胞死亡是人体通过清除不需要的或危险的细胞来保护自己免受疾病伤害的一种方式。在某些情况下,如病毒或细菌感染,死亡细胞会引发炎症,以保护邻近细胞不受感染。这种形式的细胞死亡被称为"坏死性凋亡",并受到细胞内特定蛋白质的严格控制。

副教授James Murphy表示,MLKL蛋白是坏死的重要调节因子。他说:"虽然MLKL和坏死作用可以保护我们的身体免受感染,但过度的坏死作用与炎症有关,如炎症性肠病。我们的研究团队已经采取了几个补充的方法来更好地了解MLKL的功能,这可以提高对涉及过度坏死的疾病的理解和治疗。"

Andre Samson博士领导的一项研究使用先进的成像技术观察坏死细胞中的MLKL蛋白。Samson博士说,这项研究发现了坏死的两个重要"检查点"。他说:"我们可以看到MLKL是如何在坏死发生时改变其位置,在细胞走向死亡时聚集并迁移到细胞的不同部位。有趣的是,我们可以看到激活的MLKL聚集在相邻细胞的连接处--这可能暗示了一个死亡细胞触发周围细胞坏死的方式,这可能是一种防止感染的形式。"

MLKL在炎性疾病中的作用

Joanne Hildebrand博士和Maria Kauppi博士研究了MLKL蛋白变化与炎症状况之间的联系。Hildebrand博士说,研究所的研究人员在实验室模型中分离出了一种导致致命性炎症的MLKL变异。她说:"我们发现这种形式的MLKL在蛋白质的一个特定区域含有一个单一的突变,使MLKL过度活跃,引发坏死和炎症。通过搜索基因组数据库,我们发现人类MLKL基因中类似的变异惊人地普遍--世界各地大约10%的人类基因组携带突变形式的MLKL基因,导致更容易激活、更容易引发炎症的蛋白质。"

该团队推测MLKL的促炎变异可能与炎症性疾病有关。"我们更仔细地研究了炎性疾病患者的基因组数据库,以了解MLKL变异的流行情况。事实上,患有慢性复发多灶性骨髓炎(CRMO)的人比没有炎症性疾病的人更有可能携带两份MLKL基因的促炎变异。这是首次将MLKL的突变与人类炎症疾病联系起来。" Hildebrand博士说。

MLKL的进化压力

Hildebrand博士说,世界各地人类体内MLKL变异的高频率表明,炎症性更强的蛋白质变异可能在人类历史的某个阶段为进化提供了好处。她说:"与那些只拥有不太容易激活的MLKL蛋白的人相比,可能具有更强的炎症形式的MLKL意味着一些人能够更好地战胜传染病。"

在另一篇论文中,Katherine Davies女士领导了一项研究,利用澳大利亚同步加速器和CSIRO协同结晶中心,研究了不同脊椎动物中MLKL的三维结构。

图片来源:Nature Communications

Davies博士说,通常情况下,当一种蛋白质在不同的脊椎动物物种中被发现时,不同物种的蛋白质具有相似的结构,并在进化过程中被保存下来。"令我们惊讶的是,MLKL的结构在不同的脊椎动物之间存在着很大的差异,甚至在亲缘关系很近的物种之间,如大鼠和小鼠之间也是如此。事实上,大鼠的MLKL与小鼠的MLKL是如此不同,以至于大鼠蛋白质不能在小鼠细胞中发挥作用--这是令人惊讶的,因为许多蛋白质在这两个物种之间是可以互换的。我们认为,随着脊椎动物的进化,感染等进化压力可能已经导致MLKL发生了重大变化。具有变异形式MLKL的动物可能比其他动物更能在某些压力下生存,促使MLKL的变化积累,比许多其他蛋白质要快得多。"

"结合人类MLKL变异的数据,这些结果表明MLKL对于细胞平衡有益炎症至关重要,有益炎症可以保护细胞免受感染,而有害炎症会导致炎症性疾病。"

长期研究有回报

副教授James Murphy说,该团队的研究始于13年前MLKL的炎症变异,当时MLKL在坏死中的作用还不清楚。

副教授James Murphy说:"我们的最新发现,由一个多学科研究团队完成,促进了坏死这个研究领域发生一个巨大的进步,为这个领域增加了增加了大量关于MLKL的细节。这将极大地推动一系列炎症性疾病的研究。我们的团队和其他团队已经在开发新的药物来缓和MLKL驱动的炎症,我们希望这可以成为治疗一系列炎症疾病的新方法。" (生物谷Bioon.com)

参考资料:


Hildebrand, J.M., Kauppi, M., Majewski, I.J. et al. A missense mutation in the MLKL brace region promotes lethal neonatal inflammation and hematopoietic dysfunction. Nat Commun 11, 3150 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16819-z
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