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线粒体自噬过程探针和干预自噬过程策略研究获进展

来源:化学研究所 2020-06-19 08:03




作为细胞应激响应的保护机制,自噬在肿瘤发展中发挥重要作用。自噬降解细胞内物质可为肿瘤细胞快速增殖提供营养,自噬的活化还会促进肿瘤的转移。以自噬为靶点设计化学干预分子,抑制肿瘤细胞生长和转移,不仅可克服常规癌症治疗时肿瘤细胞产生的抗药性和抗凋亡性,还可招募免疫因子,进一步增强肿瘤治疗效果。
中国科学院化学研究所有机固体院重点实验室研究员张德清课题组、活体分析化学院重点实验室研究员赵睿课题组合作,近年来开展了以四苯乙烯为关键骨架的肿瘤靶向荧光分子设计,取得系列进展:设计合成具有肿瘤细胞特异性的探针分子,建立成像指导下的肿瘤治疗新方法,发现阴离子的改变可调控分子聚集体的尺寸、荧光发射和表面性质,进而可实现肿瘤细胞选择性、穿透能力和亚细胞定位的调节,实现了肿瘤细胞的高效杀伤。
近日,课题组合作设计合成具有不同长度烷基侧链的四苯乙烯吡啶盐分子,发现这些分子可与血液中的白蛋白自发组装形成复合物,并通过血液循环靶向定位到肿瘤组织。进一步研究发现,随着烷基链长度的增加,分子与白蛋白(albumin)疏水空腔的结合力增强,对肿瘤细胞的线粒体定位能力也增强。更为重要的是,分子定位到线粒体后对线粒体产生氧化损伤,导致线粒体发生肿胀变形。生物透射电镜和荧光自噬指示分析证明,分子不仅导致肿瘤细胞内自噬小体(autophagosome)的累积,而且抑制了自噬小体与溶酶体的融合,使自噬通路受阻,最终导致肿瘤细胞死亡。利用荷瘤小鼠模型,该研究示踪定位了分子穿透到肿瘤内部进行富集的特点,通过自噬干预的新途径,对高恶性度的脑肿瘤实现了有效抑制。 (生物谷Bioon.com)
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