JEM：揭秘单纯疱疹病毒躲避宿主免疫系统感染大脑的分子机理

2020年5月13日 讯 /生物谷BIOON/ --单纯性疱疹病毒（HSV1，Herpes simplex virus）感染开始于机体粘膜表面，HSV1会在粘膜表面感染上皮细胞，当其从末梢神经扩散到中枢神经系统后，就会感染大脑并引发单纯疱疹性脑炎（herpes simplex encephalitis），这是一种罕见疾病，如果不治疗的话死亡率较高；在很多病例中，患者机体先天性免疫系统会抑制HSV1对大脑的感染，但HSV1有时会躲避大脑的防御机制。

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近日，一项刊登在国际杂志Journal of Experimental Medicine上的研究报告中，来自奥胡斯大学等机构的科学家们通过研究揭示了帮助HSV1感染大脑的分子机制。研究者表示，干扰素基因刺激蛋白（STING，stimulator of interferon genes）在机体免疫力发挥中扮演着关键角色，在病毒感染期间其能被病毒的DNA激活，随后STING会开启级联细胞作用帮助机体抵御入侵者。这些开始的效应包括基因激活和增强机体免疫反应的细胞因子蛋白（IFN，I型干扰素）的产生。

研究者表示，HSV1就能产生多种机制来躲避宿主对1型IFN的诱导，但目前他们并不清楚HSV1如何躲避大脑中的1型IFN反应。这项研究中，研究人员在HSV1的基因组中识别出了特殊的蛋白能促进病毒对大脑的免疫逃避，当研究者利用缺失关键基因或关键基因被改变的HSV1突变体感染培养中的小鼠脑细胞时，他们发现，含有VP1-2基因突变体的HSV1能够表现出先天性免疫反应的增加，而小鼠则能够表现出抵御携带VP1-2突变的HSV1相似的强大免疫力，这就表明，正常的VP1-2基因会抑制宿主机体的免疫力。

正常和突变的VP1-2基因之间的关键差异在于突变使得该基因失去了移除病毒感染细胞后细胞内部其它蛋白翻译后修饰（泛素化）的能力，泛素化是一种翻译后修饰机制，其能调节STING的级联免疫反应，研究者发现，VP1-2能靶向作用大脑免疫细胞（小胶质细胞）中STING的活性，此外，VP1-2还能直接移除STING的泛素化作用，从而就能抑制STING被激活而发出信号。在本文研究之前，研究人员还并不清楚病毒是如何改变大脑免疫反应中的泛素化的。

研究者Bodda表示，本文研究表明，HSV1能靶向作用大脑中STING的泛素化从而促进病毒感染及进展为单纯疱疹性脑炎，抑制病毒移除泛素化能力的特殊药物就能促进脑细胞产生有效的抗病毒反应来抵御HSV1，这对于严重HSV1脑部感染的免疫功能缺陷患者非常重要，尤其是已经对标准的阿昔洛韦疗法产生耐受性的患者。

最后研究者指出，尽管本文研究重点关注疱疹病毒，但对于诸如SARS-CoV-2引起的COVID-19也同样具有应用意义，研究者认为，如果他们能够抑制病毒阻断STING的话，就能有效抑制病毒进行复制，这或许就为后期开发治疗疱疹病毒、流感病毒甚至冠状病毒感染的新型疗法提供了新的思路。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Chiranjeevi Bodda, Line S. Reinert,Stefanie Fruhwürth, et al. HSV1 VP1-2 deubiquitinates STING to block type I interferon expression and promote brain infection, Journal of Experimental Medicine (2020). DOI:10.1084/jem.20191422