Nature：重大发现！靶向calcineurin-Hoxb13通路可让心脏细胞重焕青春，治愈心脏损伤
来源：本站原创 2020-05-09 16:59
2020年5月9日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现一种蛋白在心脏发育过程中与其他蛋白一起发挥作用来抑制心脏细胞分裂。这一发现最终可能被用来逆转这种抑制作用，帮助心脏细胞再生，从而为治疗一系列涉及心肌受损的疾病---包括由病毒、毒素、高血压或心脏病发作引起的心力衰竭---提供了一种全新的方法。相关研究
2020年5月9日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现一种蛋白在心脏发育过程中与其他蛋白一起发挥作用来抑制心脏细胞分裂。这一发现最终可能被用来逆转这种抑制作用，帮助心脏细胞再生，从而为治疗一系列涉及心肌受损的疾病---包括由病毒、毒素、高血压或心脏病发作引起的心力衰竭---提供了一种全新的方法。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“A calcineurin–Hoxb13 axis regulates growth mode of mammalian cardiomyocytes”。
论文通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心内科分子生物学教授Hesham A.Sadek博士解释道，目前治疗心力衰竭的药物---包括ACE抑制剂和β受体阻滞剂---主要是试图阻止导致心肌损失的恶性循环，这是因为损伤会进一步导致剩余的心肌受损，从而导致更多的细胞死亡。目前还没有重建心肌的治疗方法。
九年前，Sadek和他的同事们发现，如果小鼠的心脏在生命的头几天受到损伤，那么在心肌细胞分裂的刺激下，它的心脏可以再生，其中心肌细胞是负责心脏收缩的细胞。然而，这种能力在7天大的时候就完全丧失了，这时，这些细胞的分裂速度会急剧减慢，而且它们本身也会变大。这些细胞逐渐减慢并停止分裂的原因一直不清楚。
Sadek和他的团队在2013年发现，作为一种调节基因活性的转录因子，一种名为Meis1的蛋白在停止心脏细胞分裂中起着关键作用。然而，他解释说，虽然剔除小鼠体内的这个基因会延长心脏细胞分裂的窗口，但是这种影响是短暂的---这种因为缺少这个基因的心脏细胞最终会减慢并停止增殖。
因此，这些研究人员想知道，即使在Meis1缺失时，是否有多余的机制阻止心脏细胞分裂。为此，他们观察了在心脏细胞快速分裂并在出生后的几天内缓慢停止的过程中，还有哪些转录因子可能能会跟踪Meis1的活动。他们很快就发现了一种叫做Hoxb13的蛋白符合这个条件。Sadek指出，Hox家族中的其他蛋白已经被证明在其他类型的细胞中作为Meis1的分子伴侣，将Meis1输送到细胞核中。
为了更好地了解Hoxb13在心脏细胞中的作用，这些研究人员对小鼠进行基因改造从而使得编码Hoxb13的基因被剔除。这些小鼠的行为很像那些仅剔除了Meis1基因的小鼠---心脏细胞快速分裂的窗口增加了，但仍在几周内关闭。当他们在成年小鼠心脏中关闭Hoxb13时，它们的心脏细胞分裂有了短暂的恢复，足以防止诱导性心脏病发作后的进行性恶化，但不足以促进显著的恢复。
然而，当这些研究人员剔除了Meis1和Hoxb13这两个基因后，这些小鼠的心脏细胞似乎又恢复到了较早的发育阶段，这些细胞的大小下降了和它们更多地增殖。在诱导性心脏病发作后，这些小鼠每次心跳能从心脏中泵出的血液量迅速提高。它们的心脏功能几乎恢复到了正常。
鉴于有了明确的证据表明，Meis1和Hoxb13在出生后的几天内共同阻止心脏细胞分裂，Sadek和他的同事们接着寻找可能调控这些蛋白的物质。他们的实验表明答案是钙调磷酸酶（calcineurin），即一种通过剔除磷酸基团来调节其他蛋白活性的蛋白。
鉴于钙调磷酸酶在风湿性关节炎、精神分裂症、糖尿病和器官移植等多种疾病中发挥着关键作用，市场上已经有几种靶向这种蛋白的药物。Sadek说，可以想象，人们也可能开发直接靶向Meis1和Hoxb13的其他药物。他补充说，科学家们可能最终能够通过单个药物或靶向这一调节途径的任何部分的药物组合，开发出重启心脏细胞分裂的策略。
Sadek说，“通过确定心脏细胞分裂的基本机制以及阻碍这种分裂的原因，我们如今大大地接近于能够利用这种调节途径来拯救生命。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Ngoc Uyen Nhi Nguyen et al, A calcineurin–Hoxb13 axis regulates growth mode of mammalian cardiomyocytes. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2228-6.
2.Heart cells can rejuvenate and multiply to heal damage
https://medicalxpress.com/news/2020-04-heart-cells-rejuvenate.html
图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2228-6。
论文通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心内科分子生物学教授Hesham A.Sadek博士解释道，目前治疗心力衰竭的药物---包括ACE抑制剂和β受体阻滞剂---主要是试图阻止导致心肌损失的恶性循环，这是因为损伤会进一步导致剩余的心肌受损，从而导致更多的细胞死亡。目前还没有重建心肌的治疗方法。
九年前，Sadek和他的同事们发现，如果小鼠的心脏在生命的头几天受到损伤，那么在心肌细胞分裂的刺激下，它的心脏可以再生，其中心肌细胞是负责心脏收缩的细胞。然而，这种能力在7天大的时候就完全丧失了，这时，这些细胞的分裂速度会急剧减慢，而且它们本身也会变大。这些细胞逐渐减慢并停止分裂的原因一直不清楚。
Sadek和他的团队在2013年发现，作为一种调节基因活性的转录因子，一种名为Meis1的蛋白在停止心脏细胞分裂中起着关键作用。然而，他解释说，虽然剔除小鼠体内的这个基因会延长心脏细胞分裂的窗口，但是这种影响是短暂的---这种因为缺少这个基因的心脏细胞最终会减慢并停止增殖。
因此，这些研究人员想知道，即使在Meis1缺失时，是否有多余的机制阻止心脏细胞分裂。为此，他们观察了在心脏细胞快速分裂并在出生后的几天内缓慢停止的过程中，还有哪些转录因子可能能会跟踪Meis1的活动。他们很快就发现了一种叫做Hoxb13的蛋白符合这个条件。Sadek指出，Hox家族中的其他蛋白已经被证明在其他类型的细胞中作为Meis1的分子伴侣，将Meis1输送到细胞核中。
为了更好地了解Hoxb13在心脏细胞中的作用，这些研究人员对小鼠进行基因改造从而使得编码Hoxb13的基因被剔除。这些小鼠的行为很像那些仅剔除了Meis1基因的小鼠---心脏细胞快速分裂的窗口增加了，但仍在几周内关闭。当他们在成年小鼠心脏中关闭Hoxb13时，它们的心脏细胞分裂有了短暂的恢复，足以防止诱导性心脏病发作后的进行性恶化，但不足以促进显著的恢复。
然而，当这些研究人员剔除了Meis1和Hoxb13这两个基因后，这些小鼠的心脏细胞似乎又恢复到了较早的发育阶段，这些细胞的大小下降了和它们更多地增殖。在诱导性心脏病发作后，这些小鼠每次心跳能从心脏中泵出的血液量迅速提高。它们的心脏功能几乎恢复到了正常。
鉴于有了明确的证据表明，Meis1和Hoxb13在出生后的几天内共同阻止心脏细胞分裂，Sadek和他的同事们接着寻找可能调控这些蛋白的物质。他们的实验表明答案是钙调磷酸酶（calcineurin），即一种通过剔除磷酸基团来调节其他蛋白活性的蛋白。
鉴于钙调磷酸酶在风湿性关节炎、精神分裂症、糖尿病和器官移植等多种疾病中发挥着关键作用，市场上已经有几种靶向这种蛋白的药物。Sadek说，可以想象，人们也可能开发直接靶向Meis1和Hoxb13的其他药物。他补充说，科学家们可能最终能够通过单个药物或靶向这一调节途径的任何部分的药物组合，开发出重启心脏细胞分裂的策略。
Sadek说，“通过确定心脏细胞分裂的基本机制以及阻碍这种分裂的原因，我们如今大大地接近于能够利用这种调节途径来拯救生命。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Ngoc Uyen Nhi Nguyen et al, A calcineurin–Hoxb13 axis regulates growth mode of mammalian cardiomyocytes. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2228-6.
2.Heart cells can rejuvenate and multiply to heal damage
https://medicalxpress.com/news/2020-04-heart-cells-rejuvenate.html
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