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Nature:突破!首次观察到神经变性疾病罪魁祸首tau蛋白在神经元细胞间来回穿梭的过程!

来源:本站原创 2020-04-09 11:20

2020年4月9日 讯 /生物谷BIOON/ --在抵御诸如额颞叶痴呆等神经变性疾病的斗争中,tau蛋白或许就是最大的罪魁祸首,tau蛋白在脑细胞中大量存在,其能维持神经元的结构和稳定性,并帮助将营养物质从细胞的一个部分运输到另一个部分。当tau蛋白发生错误折叠时所有都会发生改变,其会变得粘性且不溶,不断聚集并在神经元中形成神经原纤维缠结,破坏神经元的功能并导致细胞最后死亡,更糟糕的是,神经元细胞中只需要相对少量的错误折叠的tau蛋白就能使附近细胞编程功能失调死亡的脑细胞。

图片来源:Public Domain

日前,一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究揭开了tau蛋白在神经元细胞之间来回穿梭的分子机制,相关研究结果不仅揭示了科学家们广泛研究的神经变性疾病中tau蛋白的传播,也为有效控制病理性tau蛋白的产生提供了新的思路和希望。

研究者Kosik表示,tau蛋白在细胞之间来回穿越的机制或提供了一种线索,来帮助我们开发新方法来有效阻断tau蛋白的扩散,tau蛋白来回穿梭过程中必不可少的一个“选手”就是名为LRP1(low density lipoprotein receptor-related protein 1)的低密度脂蛋白,其位于脑细胞膜上,主要参与多种机体生物学过程,同时还能帮助神经元摄取胆固醇等。

当tau蛋白从细胞中溢出到胞外空间后,LRP1就会从邻近细胞中吸收tau蛋白,作为多种低密度脂蛋白受体之一,LRP1被研究者通过排除法筛选了出来,即通过CRISPRi技术来系统性地抑制该家族中每个成员的表达,同时将其暴露于tau蛋白中,随后研究者确定,对LRP1进行基因沉默或许能选择性地抑制tau蛋白的摄取。

研究者Kosik表示,LRP1本身就很有趣,其就好像是细胞外的垃圾桶一样,其并不仅仅会摄取tau蛋白,如果有其它垃圾的话,其也会捡起来;那么LRP1是如何识别tau蛋白的呢?深入研究后,研究者发现,tau蛋白上的一部分赖氨酸或许扮演着关键角色,其能为神经元打开大门,这或许就是线索所在。研究者发现,tau蛋白能与细胞表面受体LRP1相互作用,这就会促进tau蛋白发生胞吞作用,他们推测,如果降低小鼠机体中LRP1的表达,就会降低邻近神经元细胞摄入tau蛋白的能力。

随后研究人员开展了体外实验,他们将tau蛋白注射到小鼠体内,部分小鼠机体中LRP1基因的表达被其抑制性RNA下调了,研究者利用一小串氨基酸将tau蛋白绑定到绿色荧光蛋白上来帮助他们观察tau注射到小鼠体内后的状况。研究者Kosik解释道,一旦tau蛋白进入到细胞中,氨基酸连接体就会被切断,荧光蛋白和tau蛋白就会彼此分离;在正常LRP1的动物体内,tau蛋白更趋向于扩散,而在LRP1被抑制的小鼠他内,该蛋白就会留在原地不动,而且其它正常神经元摄取tau蛋白的可能性也会明显下降,这是科学家们首次观察到tau蛋白完全消失的状况。

当研究者降低LRP1的表达时,他们就会观察到tau蛋白开始在动物体内扩散,下一步研究人员将会进行更为深入的研究来解析tau-LRP1之间相互作用的关键信息,从而以其未药物靶点,来开发或寻求有效的相关疾病治疗手段。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Jennifer N. Rauch et al, LRP1 is a master regulator of tau uptake and spread, Nature (2020). DOI:10.1038/s41586-020-2156-5

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