Science子刊：新研究发现GPR25促进肺部和肝组织驻留记忆CD8 T细胞的形成

我们应当感谢组织驻留记忆T细胞（tissue resident memory T cells, TRM）。这些特化的免疫细胞是身体应对疾病的首批反应者之一。与许多在血液中循环的T细胞不同，我们的TRM细胞专门负责防御特定器官。它们对抗病毒、乳腺癌、肝癌、黑色素瘤以及许多其他健康威胁。

拉霍亚免疫学研究所（LJI）的William K. Bowes杰出教授Pandurangan Vijayanand博士甚至已经证明，TRM细胞密度更高与肺癌患者更好的生存结局相关。

如今，Vijayanand和他的同事们发现了驱动TRM细胞发育的细胞因子。他们最近发表在Science Immunology杂志上的研究结果，为增加TRM细胞数量以更好地对抗疾病提供了一种潜在途径。

"我们发现了一种新的分子，它很可能在TRM细胞的发育和功能中扮演重要角色，"Vijayanand说。

科学家揭示隐藏的细胞信号

T细胞有多种类型，它们在保卫身体方面扮演着不同的角色。有些T细胞杀死受感染的细胞，另一些则向邻近细胞发出危险警报。记忆T细胞，例如TRM细胞，能学会识别入侵者并在体内巡逻，确保过去的威胁不会卷土重来。

TRM细胞的特殊之处在于它们只存在于特定的器官环境中。在很长一段时间里，这些特殊细胞并未引起足够关注。TRM细胞直到2009年才被正式描述为一个独特的记忆T细胞群体。

得益于免疫细胞分析技术的进步，LJI的研究人员正在揭示这些细胞的工作机制，以及我们如何利用它们来改善人类健康。"这是一个非常强大的细胞群体，"拉霍亚免疫学研究所Vijayanand实验室的博士后、该新研究的共同第一作者Han Feng博士说。

那么，一个T细胞是如何变成TRM细胞的呢？

这一切都归结于细胞信号传导。与所有免疫细胞一样，TRM细胞的细胞膜上布满了特殊的受体分子。免疫细胞需要这些受体来接收来自周围环境的信号。一些分子信号会告诉免疫细胞何时该转化并特化，以在体内执行特定任务。这个转化过程被称为细胞分化。

在之前的一项研究中，Vijayanand和他的同事发现TRM细胞表面大量表达一种名为G蛋白偶联受体25的膜受体分子。这种高水平的GPR25表达很不寻常。"这太特异了，所以我们知道这个受体一定发挥着某种作用，"Feng说。

在他们新的研究中，LJI的科学家们首次证明GPR25是由一种名为TGF-β的信号分子诱导产生的。GPR25能够维持TGF-β的下游信号传导，从而促进一个称为分化的过程，在此过程中，一个普通的记忆T细胞转化成了TRM细胞。

为了更深入了解这一过程，Feng牵头在基因工程小鼠模型中进行了研究TRM细胞的实验。她重点关注了小鼠的肺组织和肝组织，在这些组织中，TRM细胞对于抵抗感染和肿瘤至关重要。

Feng的工作证实了GPR25的重要性。她发现，GPR25缺陷的小鼠无法正常维持TGF-β信号传导，并且不能维持功能性的TRM细胞群体。进一步的实验表明，调节GPR25的活性可以作为一种增强或抑制TRM细胞活性的方法。

药物开发的下一步

未来的治疗方法可能会以GPR25为靶点，帮助身体对抗疾病。事实上，这个药物开发过程可能相对直接。

Feng解释说，G蛋白偶联受体分子，例如GPR25，具有极佳的"成药性"。与其他药物靶点相比，这些受体分子的结构使它们相对容易被靶向。此外，这些受体有利地暴露在细胞表面。"这些分子表达在细胞膜上，因此药物很容易接触到它们，"Feng说。

许多药物——从心脏病药物到糖尿病治疗药物已经在利用GPCR分子。美国食品药物管理局（FDA）批准的药物中，约有30%以这个G蛋白偶联受体"超家族"为靶点。

Feng表示，未来的治疗方法可能会靶向GPR25，以在传染病和癌症中增强TRM细胞群体。也有可能通过调节GPR25的活性来抑制TRM细胞功能，治疗那些由TRM细胞导致有害炎症的自身免疫性疾病。

"我们认为GPR25是一个充满转化潜力、值得深入研究的有趣分子，"Feng说。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Han Feng et al, GPR25 promotes the formation of lung and liver tissue-resident memory CD8 T cells, Science Immunology (2025). DOI: 10.1126/sciimmunol.adu2089.