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Science子刊:揭示GCN2抑制肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应

来源:本站原创 2019-12-25 20:52

2019年12月25日讯/生物谷BIOON/---肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和髓样抑制细胞(MDSC)抑制肿瘤微环境中的T细胞功能。

蛋白GCN2(general control nonderepressible 2)是一种环境传感蛋白,可根据营养供应情况控制转录和翻译。虽然GCN2是免疫肿瘤学中的一种潜在的治疗靶点,但是它在塑造肿瘤免疫反应中的作用尚不清楚。

在一项新的研究中,来自加拿大、美国、巴西和意大利的研究人员通过使用质谱流式细胞技术(mass cytometry)、转录组学和转录因子结合分析来确定GCN2对黑色素瘤中的髓样抑制细胞表型和免疫反应的功能性影响。相关研究结果近期发表在Science Immunology期刊上,论文标题为“GCN2 drives macrophage and MDSC function and immunosuppression in the tumor microenvironment”。
图片来自Science Immunology, 2019, doi:10.1126/sciimmunol.aax8189。

他们发现,髓样抑制细胞中的GCN2缺失促进肿瘤相关巨噬细胞和髓样抑制细胞的表型转变,从而促进了抗肿瘤免疫反应。

飞行时间质谱流式细胞技术(time-of-flight mass cytometry, CyTOF)和单细胞RNA测序表明这是由于肿瘤微环境的变化:巨噬细胞和髓样抑制细胞的促炎性活化的增加和肿瘤内CD8+ T细胞中的干扰素-γ表达。

从机制上讲,GCN2通过促进转录因子CREB-2/ATF4的翻译增加而改变了髓样抑制细胞的功能,其中CREB-2/ATF4是小鼠和人类中巨噬细胞和髓样抑制细胞的成熟和极化所必需的,而且利用小干扰RNA靶向Atf4可降低肿瘤生长。

最后,对皮肤黑色素瘤患者的分析表明GCN2依赖性的转录特征与巨噬细胞极化、T细胞浸润和总体存活率负相关。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Marie Jo Halaby et al. GCN2 drives macrophage and MDSC function and immunosuppression in the tumor microenvironment. Science Immunology, 2019, doi:10.1126/sciimmunol.aax8189.
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