Cell：挑战常规！神经系统不仅检测肠道中的沙门氏菌，而且还积极地抵御这种有害细菌
来源：本站原创 2019-12-22 13:46
2019年12月22日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员发现小鼠肠道中的神经系统不仅感知沙门氏菌的存在，而且还可以通过部署两道防线积极地抵御这种有害细菌的感染。
2019年12月22日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员发现小鼠肠道中的神经系统不仅感知沙门氏菌的存在，而且还可以通过部署两道防线积极地抵御这种有害细菌的感染。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Gut-Innervating Nociceptor Neurons Regulate Peyer’s Patch Microfold Cells and SFB Levels to Mediate Salmonella Host Defense”。
这项研究针对一种传统观点---神经系统仅起着看门狗的作用，即发现危险并提醒身体注意危险的存在---提供了新的视角。这些研究结果表明通过直接干扰沙门氏菌感染肠道的能力，神经系统不仅是危险的检测者，而且也是抵抗危险的防御者。
论文通讯作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所助理教授、神经免疫学者Isaac Chiu说，“我们的结果表明神经系统不仅仅是一种简单的传感器和警报系统。我们还发现肠道中的神经细胞的功能远不止这些。它们调节肠道免疫力，维持肠道稳态，并积极抵御感染。”
具体而言，这些实验表明，嵌入到小肠中的疼痛感知神经元和派尔集合淋巴结（Peyer's patch）上的细胞可被沙门氏菌的存在所激活，其中作为一种食源性细菌，沙门氏菌导致全球四分之一的细菌性腹泻病。
一旦被激活，这些神经元就会采取两种防御策略来阻止沙门氏菌感染肠道并扩散到身体的其他部位。首先，它们调节允许微生物和各种物质进出小肠的细胞通道。其次，它们增加了称为分节丝状菌（segmented filamentous bacteria, SFB）的保护性肠道细菌的数量，其中SFB是小肠微生物组的一部分。
细菌激活我们的神经系统
在正常情况下，派尔集合淋巴结（仅在小肠壁上发现的淋巴组织和免疫组织集合）可以扫描环境，对环境中的物质进行采样并确定哪些物质可以进入肠道中。为了执行这种功能，派尔集合淋巴结上布满了称为微皱褶细胞（microfold cell, M细胞）的细胞通道，它们的开启和关闭可调节物质和微生物流入肠道中。M细胞是沙门氏菌和其他危险细菌入侵小肠的主要入口点。为了做到这一点，沙门氏菌将刺激肠道细胞变成M细胞的转录因子注入到肠道中。接下来，沙门氏菌附着到M细胞表面上的糖分子上，并利用它的触角将这些细胞通道打开。这种细菌随后通过摆动进入到肠道中。
为了理解肠道神经元在抵抗感染中的作用，这些研究人员比较了含有或不含有它们的小鼠对沙门氏菌的反应。一组小鼠中的肠道神经元完整无缺，另一组小鼠中的这些神经元通过遗传手段失去功能或缺失，还有一组小鼠中的这些神经元通过化学手段失去功能。
实验表明，在沙门氏菌存在的情况下，肠道神经元会通过释放一种称为CGRP的神经化学物而进行反击，这会减慢M细胞的分化，从而减少沙门氏菌能够使用的入口点数量。此外，这些实验表明，肠道神经元会发起另一种形式的防御。通过释放CGRP，它们增强了SFB细菌的存在，这些细菌除了具有其他有益功能外，还可以阻止沙门氏菌入侵。它们究竟是如何做到的还不清楚，但是Chiu及其同事们说，一种合理的机制可能是SFB细菌使用它们微小的小钩子将自身附着在肠壁上并形成可以阻止这种致病性细菌的排斥涂层。
这种两种防御机制均在具有完整肠道神经元的小鼠中可靠地发挥作用。然而，在缺乏这些肠道神经元的小鼠中，情形并非如此。确实，具有失活的肠道神经元的小鼠的肠道活检结果显示，相比于具有完整的肠道神经元的小鼠，沙门氏菌以更高的速率渗透到它们的派尔集合淋巴结中。这些缺乏肠道神经元的小鼠在它们的肠道中也具有更少的保护性SFB细菌。毫不奇怪，与具有完好的肠道神经元的小鼠相比，这些小鼠感染沙门氏菌的几率更高，传播范围也更广。
Chiu说：“越来越明显的是，神经系统以各种方式直接与传染性有机体发生相互作用，从而影响免疫力。细菌确实确实会激活我们的神经系统。”
这些新的发现与Chiu团队过去的研究---表明感染与神经系统和免疫系统之间存在强大的三方相互作用---一致。但是与这些新的发现不同的是，之前的那项研究表明神经系统有时会被传染性微生物利用，为它们服务。比如，Chiu之前的那项研究发现在金黄色葡萄球菌导致的严重肺部感染时，肺部中的神经系统可以改变免疫反应。在另一项研究中，Chiu团队已发现，这种能导致食肉性疾病的细菌劫持神经系统，从而削弱免疫防御和身体防御。
多样化的功能
这些新发现进一步证实神经系统拥有远比给大脑发送信号和接收大脑信号更为广泛的功能。论文第一作者、Chiu实验室免疫学研究员Nicole Lai说，“我们的发现揭示了神经系统和免疫系统之间的重要相互作用。这显然是一条双向高速公路，这两种系统都发送信息并相互影响，从而调节感染期间的保护性反应。”
确实，肠道含有很多神经，因此通常被称为第二大脑。作为旨在警告身体迫在眉睫的威胁的警报系统，神经系统超快地发挥作用。因此，这些研究人员说，这些新发现表明进化利用了这种特征来增加保护。
Chiu说，“如果你考虑一下，神经系统参与免疫反应是通过重新利用现有功能来保护肠道免受感染的一种进化上聪明的方法。”
这些研究人员说，他们的发现还可能帮助解释以前的观察结果，即使用阿片类药物（可以使疼痛感知神经纤维沉默）和其他调节神经的药物会使人们更容易感染。
他说：“如果你调低神经信号来减轻疼痛，那么你可能会无意中削弱它们的保护能力。我们的观察支持这一观点。”
这些研究人员说，肠道神经元与起着守卫作用的M细胞之间的相互作用代表了一个有待进一步研究的领域，这是因为M细胞也被其他引起严重人类疾病的有机体（包括大肠杆菌、志贺氏菌、耶尔森氏菌）以及朊病毒、自我增殖性的可引起罕见但普遍致命的神经退行性疾病的错误折叠蛋白团块所利用。
这些结果还指出了涉及调节神经信号以增强肠道免疫力或肠道炎症的潜在治疗途径。Chiu说，“想法就是，如果我们能够以某种方式刺激这些保护性的肠道神经元或模拟它们的活性，那么我们就可以激活免疫反应并增强人体抵御感染的能力。” （生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Nicole Y. Lai et al. Gut-Innervating Nociceptor Neurons Regulate Peyer’s Patch Microfold Cells and SFB Levels to Mediate Salmonella Host Defense. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.11.014.
2.Nervous system doesn't merely detect presence of Salmonella, it actively defends body against it: study
https://medicalxpress.com/news/2019-12-nervous-doesnt-presence-salmonella-defends.html
图片来自CC0 Public Domain。
这项研究针对一种传统观点---神经系统仅起着看门狗的作用，即发现危险并提醒身体注意危险的存在---提供了新的视角。这些研究结果表明通过直接干扰沙门氏菌感染肠道的能力，神经系统不仅是危险的检测者，而且也是抵抗危险的防御者。
论文通讯作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所助理教授、神经免疫学者Isaac Chiu说，“我们的结果表明神经系统不仅仅是一种简单的传感器和警报系统。我们还发现肠道中的神经细胞的功能远不止这些。它们调节肠道免疫力，维持肠道稳态，并积极抵御感染。”
具体而言，这些实验表明，嵌入到小肠中的疼痛感知神经元和派尔集合淋巴结（Peyer's patch）上的细胞可被沙门氏菌的存在所激活，其中作为一种食源性细菌，沙门氏菌导致全球四分之一的细菌性腹泻病。
一旦被激活，这些神经元就会采取两种防御策略来阻止沙门氏菌感染肠道并扩散到身体的其他部位。首先，它们调节允许微生物和各种物质进出小肠的细胞通道。其次，它们增加了称为分节丝状菌（segmented filamentous bacteria, SFB）的保护性肠道细菌的数量，其中SFB是小肠微生物组的一部分。
细菌激活我们的神经系统
在正常情况下，派尔集合淋巴结（仅在小肠壁上发现的淋巴组织和免疫组织集合）可以扫描环境，对环境中的物质进行采样并确定哪些物质可以进入肠道中。为了执行这种功能，派尔集合淋巴结上布满了称为微皱褶细胞（microfold cell, M细胞）的细胞通道，它们的开启和关闭可调节物质和微生物流入肠道中。M细胞是沙门氏菌和其他危险细菌入侵小肠的主要入口点。为了做到这一点，沙门氏菌将刺激肠道细胞变成M细胞的转录因子注入到肠道中。接下来，沙门氏菌附着到M细胞表面上的糖分子上，并利用它的触角将这些细胞通道打开。这种细菌随后通过摆动进入到肠道中。
为了理解肠道神经元在抵抗感染中的作用，这些研究人员比较了含有或不含有它们的小鼠对沙门氏菌的反应。一组小鼠中的肠道神经元完整无缺，另一组小鼠中的这些神经元通过遗传手段失去功能或缺失，还有一组小鼠中的这些神经元通过化学手段失去功能。
实验表明，在沙门氏菌存在的情况下，肠道神经元会通过释放一种称为CGRP的神经化学物而进行反击，这会减慢M细胞的分化，从而减少沙门氏菌能够使用的入口点数量。此外，这些实验表明，肠道神经元会发起另一种形式的防御。通过释放CGRP，它们增强了SFB细菌的存在，这些细菌除了具有其他有益功能外，还可以阻止沙门氏菌入侵。它们究竟是如何做到的还不清楚，但是Chiu及其同事们说，一种合理的机制可能是SFB细菌使用它们微小的小钩子将自身附着在肠壁上并形成可以阻止这种致病性细菌的排斥涂层。
这种两种防御机制均在具有完整肠道神经元的小鼠中可靠地发挥作用。然而，在缺乏这些肠道神经元的小鼠中，情形并非如此。确实，具有失活的肠道神经元的小鼠的肠道活检结果显示，相比于具有完整的肠道神经元的小鼠，沙门氏菌以更高的速率渗透到它们的派尔集合淋巴结中。这些缺乏肠道神经元的小鼠在它们的肠道中也具有更少的保护性SFB细菌。毫不奇怪，与具有完好的肠道神经元的小鼠相比，这些小鼠感染沙门氏菌的几率更高，传播范围也更广。
Chiu说：“越来越明显的是，神经系统以各种方式直接与传染性有机体发生相互作用，从而影响免疫力。细菌确实确实会激活我们的神经系统。”
这些新的发现与Chiu团队过去的研究---表明感染与神经系统和免疫系统之间存在强大的三方相互作用---一致。但是与这些新的发现不同的是，之前的那项研究表明神经系统有时会被传染性微生物利用，为它们服务。比如，Chiu之前的那项研究发现在金黄色葡萄球菌导致的严重肺部感染时，肺部中的神经系统可以改变免疫反应。在另一项研究中，Chiu团队已发现，这种能导致食肉性疾病的细菌劫持神经系统，从而削弱免疫防御和身体防御。
多样化的功能
这些新发现进一步证实神经系统拥有远比给大脑发送信号和接收大脑信号更为广泛的功能。论文第一作者、Chiu实验室免疫学研究员Nicole Lai说，“我们的发现揭示了神经系统和免疫系统之间的重要相互作用。这显然是一条双向高速公路，这两种系统都发送信息并相互影响，从而调节感染期间的保护性反应。”
确实，肠道含有很多神经，因此通常被称为第二大脑。作为旨在警告身体迫在眉睫的威胁的警报系统，神经系统超快地发挥作用。因此，这些研究人员说，这些新发现表明进化利用了这种特征来增加保护。
Chiu说，“如果你考虑一下，神经系统参与免疫反应是通过重新利用现有功能来保护肠道免受感染的一种进化上聪明的方法。”
这些研究人员说，他们的发现还可能帮助解释以前的观察结果，即使用阿片类药物（可以使疼痛感知神经纤维沉默）和其他调节神经的药物会使人们更容易感染。
他说：“如果你调低神经信号来减轻疼痛，那么你可能会无意中削弱它们的保护能力。我们的观察支持这一观点。”
这些研究人员说，肠道神经元与起着守卫作用的M细胞之间的相互作用代表了一个有待进一步研究的领域，这是因为M细胞也被其他引起严重人类疾病的有机体（包括大肠杆菌、志贺氏菌、耶尔森氏菌）以及朊病毒、自我增殖性的可引起罕见但普遍致命的神经退行性疾病的错误折叠蛋白团块所利用。
这些结果还指出了涉及调节神经信号以增强肠道免疫力或肠道炎症的潜在治疗途径。Chiu说，“想法就是，如果我们能够以某种方式刺激这些保护性的肠道神经元或模拟它们的活性，那么我们就可以激活免疫反应并增强人体抵御感染的能力。” （生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Nicole Y. Lai et al. Gut-Innervating Nociceptor Neurons Regulate Peyer’s Patch Microfold Cells and SFB Levels to Mediate Salmonella Host Defense. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.11.014.
2.Nervous system doesn't merely detect presence of Salmonella, it actively defends body against it: study
https://medicalxpress.com/news/2019-12-nervous-doesnt-presence-salmonella-defends.html
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