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Science:重大进展!新研究发现最常见的儿童肾癌的遗传根源

来源:本站原创 2019-12-08 10:50

2019年12月8日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,英国研究人员发现了儿童肾癌维尔姆斯肿瘤(Wilms' tumour)的最早遗传根源。通过比较来自正常肾脏组织和肿瘤的基因组序列之后,他们鉴定出看上去正常的肾脏组织块实际上携带导致维尔姆斯肿瘤的DNA变化。相关研究结果发表在2019年12月5日的Science期刊上,论文标题为“Embryonal precursors of Wilms tumor”。
图片来自CC0 Public Domain。

这项研究揭示了一种癌症可以在生命的最初几周内形成的新途径,在这种途径中,早期的细胞获得与癌症相关的修饰,并且在肾脏发育时增殖。了解这种癌症的根源有望改善治疗,并有助阻止维尔姆斯肿瘤复发。这一发现还增加了有朝一日有可能在肿瘤产生之前筛查这种癌症的可能性。

儿童肾癌很少见。维尔姆斯肿瘤是儿童肾癌的最常见类型,主要影响五岁以下的儿童。它在英国每年诊断出大约80例。十分之九的病例可以通过外科手术去除受影响的肾脏,同时进行化疗,有时还进行放疗,就可被治愈。通常而言,这种癌症仅影响一个肾脏,但是在大约10%的病例中,两个肾脏都受到影响。据推测,维尔姆斯肿瘤的病因是在生命最初几周内的肾脏发育过程中,一个细胞出现了“差错”。

这项研究是首次将健康的肾脏组织与维尔姆斯肿瘤组织进行比较,并使用比较基因组分析来研究这种疾病的病因。这些研究人员从位于英国剑桥市的阿登布鲁克医院(Addenbrooke's Hospital)和位于英国伦敦市的大欧蒙街儿童医院(Great Ormond Street Hospital)收集了66例维尔姆斯肿瘤组织样本和163例正常肾脏组织样本。他们对来自这些样本的DNA进行了测序,从而构建出229个全基因组序列,并对这些序列进行分析,以鉴定肿瘤与正常组织之间的遗传变化。

他们发现在三分之二患有维尔姆斯肿瘤的儿童中,正常肾脏组织和肿瘤组织都存在与这种疾病相关的DNA变化。这使得他们可以专注于研究一群遗传异常的细胞,不过当在显微镜下观察时,这些细胞看起来是正常的。

他们发现这群遗传异常的细胞是由单个发生抑制H19基因的DNA变化的捣乱细胞(rogue cell)产生的。在正常情形下,H19基因的功能是确保细胞有序生长。这种特定的DNA变化就是所谓的表观遗传变化:部分DNA密码对细胞是“不可见的”,而不是人的DNA发生物理变化。这种表观遗传变化“关闭”H19基因,这就使得细胞能够快速生长为肾脏组织中的癌前团块(pre-cancerous patch),从而引起维尔姆斯肿瘤

论文第一作者、英国韦尔科姆基金会桑格研究所的Tim Coorens说,“我们发现的一个很好的类比是维尔姆斯肿瘤不仅仅是在维护良好的土壤上的一颗孤立的杂草。我们发现这颗杂草在土壤下面有强大的根。如今我们知道我们需要寻找它的根已扎牢的那一块土壤。如果我们除去那一块土壤,这种杂草就不会再长出。”

由于存在复发的可能性,维尔姆斯肿瘤通常通过切除整个肾脏来治疗。大多数人只能用一个肾脏过相对正常的生活,但是在10%的维尔姆斯肿瘤病例中,这种肿瘤影响患者的两个肾脏,将它们都切除将会给患者的生活带来变化。

论文共同作者、英国伦敦大学学院大欧蒙街儿童健康研究所小儿肿瘤学教授Kathy Pritchard-Jones博士说,“治疗维尔姆斯肿瘤的外科手术通常需要切除整个肾脏,以确保不会留下任何肿瘤。然而,一些儿童需要更精确的外科手术来保留他们的肾脏功能,特别是当两个肾脏都存在肿瘤,或者产生进一步的肿瘤的遗传风险增加时。这项研究有助于我们了解维尔姆斯肿瘤是如何开启的,并且为有较高风险形成新肿瘤的肾脏组织提供一种标志物。我希望我们在未来能够开发出针对这些异常组织块的治疗方法,而不必切除一个或两个肾脏。”

这些发现不仅改变了我们治疗维尔姆斯肿瘤的方式,也为将来有朝一日筛查这种癌症以及类似癌症打开了大门。

论文通讯作者、韦尔科姆基金会桑格研究所的Sam Behjati博士说,“更一般地说,发现维尔姆斯肿瘤的遗传根源标志物标志着我们对这种特定癌症和其他的儿童癌症的理解发生了转变。我们的发现与我们对威尔姆斯肿瘤的现有认识大相径庭,这是因为我们从未期望在看起来正常的组织中找到癌症的根源。这甚至可能为我们开始考虑预防儿童期癌症铺平了道路。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Tim H. H. Coorens et al. Embryonal precursors of Wilms tumor. Science, 2019, doi:10.1126/science.aax1323.

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