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Nature:填补关键的缺失环节!揭示炎症过程促进阿尔茨海默病等神经退行性脑疾病产生

来源:本站原创 2019-11-24 13:17

2019年11月24日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自德国波恩大学和德国神经退行性疾病中心等研究机构的研究人员报道炎症驱动神经退行性脑疾病进展,并在神经元内tau蛋白的积累中起主要作用。该发现基于对人脑组织的分析和进一步的实验室研究。特别是对阿尔茨海默病而言,这一结果揭示了β淀粉样蛋白(Aβ)和tau病理之间迄今未知的联系。此外,它还表明炎症过程代表了未来治疗的一个潜在靶标。相关研究结果于2019年11月20日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology”。论文通讯作者为波恩大学神经退行性疾病与老年精神病学系主任、德国神经退行性疾病中心高级研究员Michael Heneka教授。
图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1769-z。

tau蛋白通常会让神经元的细胞骨架保持稳定。但是,在阿尔茨海默病、额颞叶痴呆(FTD)和其他“tau蛋白病(tauopathy)”中,这种蛋白发生了化学变化,它们从细胞骨架上脱落下来并粘在一起。结果就是细胞的机械稳定性受到损害,从而导致细胞死亡。从本质上来说,“tau病理(tau pathology)”让神经元丧命。当前的这项新的研究针对tau蛋白为何发生化学变化提供了新见解。它证实由大脑的免疫系统触发的炎症过程是驱动力。

分子开关

这些研究人员报道作为一种特殊的蛋白复合物,“NLRP3炎性体(NLRP3 inflammasome)”在炎症过程中起着核心作用。Heneka及其同事们在先前的研究中研究了位于大脑免疫细胞内的这种大分子。它是一种分子开关,可以触发炎症物质的释放。就当前的这项新的研究而言,他们研究了来自已死的FTD患者的大脑组织样本、体外培养的脑细胞以及表现出阿尔茨海默病和FTD典型特征的小鼠。

Heneka说:“我们的结果表明这种炎性体及其引发的炎性反应在tau病变的出现中起着重要作用。”特别是,这些研究人员发现这种炎性体影响了诱导tau蛋白过度磷酸化的酶。这种化学变化最终导致它们与神经元骨架分离并聚集在一起。“这似乎表明由这种炎性体介导的炎症过程对于大多数(如果不是全部的话)具有tau病变的神经退行性疾病至关重要。”

Aβ和Tau之间的联系

这尤其适用于阿尔茨海默病。就这种疾病而言,另一种分子也起作用:Aβ。在阿尔茨海默病中,Aβ也会在大脑中聚集。与tau蛋白不同的是,这种聚集不是在神经元内发生,而是在它们之间发生。此外,Aβ的沉积开始于这种疾病的早期阶段,而tau蛋白的聚集则在这种疾病的后期阶段发生。

在以前的研究中,Heneka及其同事们已能够证明这种炎性体可以促进Aβ聚集。这就是与近期的这些发现的联系所在。Heneka说,“我们的研究结果支持了针对阿尔茨海默病产生提出的淀粉样蛋白级联假说(amyloid cascade hypothesis)。根据这一假说,Aβ沉积最终导致tau病变的产生,从而导致细胞死亡。我们当前的研究表明这种炎性体是在这一系列事件中起决定性作用的缺失环节,这是因为它架起了从Aβ病理到tau病理的桥梁。可以说,它传递了接力棒。”因此,Aβ沉积会激活这种炎性体。结果,这又促进了Aβ的进一步沉积。另一方面,tau蛋白发生化学变化,导致tau蛋白聚集在一起。

治疗的可能起点

Heneka说:“炎症过程也促进了Aβ病理的产生,正如我们如今能够证实的那样,它也促进了tau病理的产生。因此,这种炎性体在阿尔茨海默病和其他脑部疾病中起着关键作用。”基于这些发现,Heneka发现了开发新治疗方法的机会。“人们很明显会产生影响tau病理的想法。未来的药物可以通过调节这种炎症反应来解决这一点。随着tau病理的产生,智力水平的下降越来越明显。因此,如果能够控制tau病理,这将是实现更好治疗的重要一步。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Christina Ising et al. NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1769-z.

2.Inflammatory processes drive progression of Alzheimer's and other brain diseases
https://medicalxpress.com/news/2019-11-inflammatory-alzheimer-brain-diseases.html
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