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Science子刊:抑制CPSF3蛋白有望治疗隐孢子虫感染

来源:本站原创 2019-11-22 13:12

2019年11月22日讯/生物谷BIOON/---顶复门寄生虫隐孢子虫(Cryptosporidium)是一种肠道病原体,可在健康人中引起严重但自限性的腹泻,但在免疫力低下的患者和幼儿中,它可能变成威胁生命的感染。在发展中国家,严重腹泻被认为是导致5岁以下儿童死亡的主要原因。

作为导致人类感染的两种隐孢子虫物种,微小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)和人隐孢子虫(Cryptosporidium hominis)对含氯的水消毒剂都有极强的抵抗力。

唯一批准的治疗隐孢子虫病的药物是硝唑尼特(nitazoxanide),它在最脆弱的患者群体(包括营养不良的儿童)中疗效有限,并且对免疫功能低下的人无效。

在一项新的研究中,来自法国格勒诺布尔阿尔卑斯大学等研究机构的研究人员研究了抑制隐孢子虫CPSF3(cleavage and polyadenylation specificity factor 3)作为一种控制这种寄生虫感染的策略。
图片来自Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aax7161。

他们证实oxaborole AN3661选择性地阻止了人HCT-8细胞中的隐孢子虫生长,并且用AN3661口服治疗在免疫功能低下的小鼠感染模型和新生小鼠感染模型中均降低了肠道中的隐孢子虫负担,其疗效优于硝唑尼特。

此外,他们解析出重组产生的隐孢子虫CPSF3的晶体结构,揭示了AN3661的作用机理:它的oxaborole基团结合到酶CPSF3的金属依赖性催化中心,从而高效阻断这种酶的mRNA加工活性。

综上所述,这项研究提出了一种潜在治疗隐孢子虫感染的新方法,并且对AN3661如何抑制顶复门寄生虫提供了新的见解。这种新见解可能有助于加快开发下一代抗隐孢子虫治疗药物。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Christopher Swale et al. Metal-captured inhibition of pre-mRNA processing activity by CPSF3 controls Cryptosporidium infection. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aax7161.

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