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Science:脑细胞类型中的增强子遗传变异或可预测疾病风险

来源:本站原创 2019-11-21 11:58

2019年11月21日讯/生物谷BIOON/---可能有人认为,大多数遗传相关疾病的主要原因来自编码DNA的突变---基因组编码区域的改变可以直接导致对健康人体重要的特定蛋白的表达发生变化。但是,人类DNA的大部分是非编码DNA,即不直接翻译成功能性蛋白的DNA区域。这些非编码DNA区域包含称为增强子的调节性序列元件,这些序列元件可以改变特定蛋白被制造的可能性。

在一项新的研究中,来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院和沙克生物研究所等研究机构的研究人员如今在一些增强子中发现的特定遗传变异决定着蛋白是否在大脑的特定细胞类型中表达,并且可能在人们患精神疾病或神经疾病的风险中起作用。他们使用从六名患者中提取出的健康组织,分离出四种不同类型的脑细胞---神经元、小胶质细胞、少突胶质细胞和星形胶质细胞,然后研究了每种细胞类型的增强子中与疾病相关的遗传变异,以寻找可能与疾病风险相关的变异。相关研究结果于2019年11月14日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Brain cell type–specific enhancer-promoter interactome maps and disease risk association”。
图片来自CC0 Public Domain。

通过使用新的分子技术,他们能够进一步确定增强子区域与它们的靶基因之间的联系,从而对增强子区域发生的变异如何影响特定细胞类型中的下游基因表达提供了新的见解。

论文共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学系博士后研究员Inge Holtman博士说,“大脑非常复杂,在不同的大脑区域有许多不同的细胞类型。当前,我们对大脑调控图景(regulatory landscape)的了解在很大程度上仍然是未知的。过去的研究试图对整个大脑形成一个一致的调控图景,但是直到现在我们还并不真正了解它在单个细胞类型中是什么样子的。这项研究让我们对基因的调控方式、哪些增强子存在以及哪些增强子环行回到特定基因并影响它们的表达(尤其是大脑中的特定细胞类型)有了更好的理解。”

这些研究结果表明,虽然许多基因在许多不同的细胞类型中表达,但增强子区域在细胞之间有所不同,而且疾病风险通常与特定细胞类型中的特定增强子区域有关。

论文通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学教授、医学教授Christopher Glass博士说,“着眼于与阿尔茨海默病(AD)相关的遗传变异,我们发现疾病风险变异优先富集在小胶质细胞(大脑的主要免疫细胞)中具有选择性活性的增强子中。这一发现极大地扩展了将小胶质细胞与晚期阿尔茨海默病相关联在一起的先前研究。”

除了确定遗传风险变异之外,这些研究人员还使用人多能性干细胞验证了他们的发现。通过靶向一个位于BIN1基因---该基因之前已被发现与阿尔茨海默病相关---附近的特定增强子区域,他们发现剔除这个增强子区域导致小胶质细胞而不是神经元或星形胶质细胞中的BIN1表达显著降低,这就表明这个BIN1 相关的风险等位基因位于小胶质细胞特异性的增强子区域内。

论文共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校医学院儿科学兼职助理教授Nicole Coufal博士说:“通常很难知道特定基因在哪种细胞类型中很重要,这是因为它们可能在大脑的所有细胞类型中都有表达。在阿尔茨海默病中,人们以前认为BIN1在神经元中最重要,但这项研究表明了解BIN1在小胶质细胞中的作用实际上可能更为重要。”

这些研究人员说,他们的发现将有助于为探究许多不同神经系统疾病的遗传风险变异的未来研究提供信息。论文共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学系助理项目科学家Alexi Nott博士说:“在不久的将来,这项研究将提供新的靶标,并告诉我们要研究的细胞。展望未来,我们的数据集可供有兴趣研究许多不同脑部疾病的其他人使用。”

Nott说,这些研究人员计划继续使用这种方法来产生更多的研究靶标。“鉴于我们研究对象是健康的组织,我们可能缺少一些在疾病中起重要作用的调节区域。有可能其中的一些调节性的序列元件仅在疾病中才发生改变。我们也希望研究更多的细胞类型。但是这项研究是一个伟大的起点,有助于我们进一步了解这些细胞特异性调控区域可能对理解疾病风险到底有多重要。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Alexi Nott et al. Brain cell type–specific enhancer-promoter interactome maps and disease risk association. Science, 2019, doi:10.1126/science.aay0793.

2.Genetic variation in individual brain cell types may predict disease risk

https://medicalxpress.com/news/2019-11-genetic-variation-individual-brain-cell.html
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