Science子刊：阻断多巴胺受体有望逆转肝硬化和肺纤维化
来源：本站原创 2019-11-13 12:03
2019年11月13日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国梅奥诊所等多个研究机构的研究人员在细胞和小鼠模型中鉴定出一种减缓和逆转不受控制的内部瘢痕组织形成过程（这种过程称为纤维化）的方法。这种疾病过程几乎没有有效的疗法，也无法治愈，当发生在肝脏（肝硬化）或肺（肺纤维化）等器官中时，它可能是致命性的。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine
2019年11月13日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国梅奥诊所等多个研究机构的研究人员在细胞和小鼠模型中鉴定出一种减缓和逆转不受控制的内部瘢痕组织形成过程（这种过程称为纤维化）的方法。这种疾病过程几乎没有有效的疗法，也无法治愈，当发生在肝脏（肝硬化）或肺（肺纤维化）等器官中时，它可能是致命性的。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Selective YAP/TAZ inhibition in fibroblasts via dopamine receptor D1 agonism reverses fibrosis”。
过去，科学家们已鉴定出两种调节基因作用并为纤维化提供“指令”的蛋白：YAP和TAZ。但是，YAP和TAZ参与了太多其他有益的行动，因此不能被普遍阻止。因此，在梅奥诊所研究员Daniel Tschumperlin博士的领导下，这些研究人员聚焦于形成瘢痕组织的细胞，即成纤维细胞。在遭受损伤后，这些细胞迁移到受损区域并产生胶原蛋白，从而在细胞周围重新形成支架并修复组织。在纤维化中，成纤维细胞释放的胶原蛋白数量会干扰器官的功能。
Tschumperlin博士解释说：“大约五年前，我们是在梅奥诊所生物医学发现中心的种子资金资助下开始这项工作的，毕竟纤维化是一个重要但人们尚未充分了解的疾病过程。我们已确定了转录调节蛋白YAP和TAZ对纤维化的进展很重要，但没有可行的方法来靶向这种途径用于治疗。”
这项新的研究报道了一个新的靶标：多巴胺受体。这些研究人员发现该受体是肺部和肝脏成纤维细胞所特有的。刺激它会阻断YAP和TAZ，从而减少和逆转成纤维细胞的生长和形成瘢痕组织的能力。刺激成纤维细胞中的多巴胺受体似乎让它们从支持纤维化的基质沉积状态转变为支持纤维化消退或逆转的基质降解状态。在肺部和肝脏纤维化模型中，这种方法逆转了这些器官中的纤维化过程。
Tschumperlin博士说：“多巴胺主要在中枢神经系统疾病中得到研究，我们吃惊地发现多巴胺受体在成纤维细胞中表达。我们还发现，肺部可能能够局部产生多巴胺，并且这种功能在肺纤维化患者中似乎受到损害。因此，这种我们正在靶向的途径可能是限制纤维化的正常反应的一部分，但是以某种方式在患者中缺失了。”
这些研究人员说，这一结果为纤维化疾病开辟了新的治疗概念。他们希望在已在开发大脑中多巴胺受体靶向药物的数十年研究工作的基础上，开发出新的与多巴胺相关的纤维化疗法。Tschumperlin博士说：“除了关注肺部中多巴胺信号调控外，我们还积极开发靶向多巴胺受体的新型分子，这是因为我们认为将这种方法转化为对人类疾病的治疗具有巨大希望。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Andrew J. Haak et al. Selective YAP/TAZ inhibition in fibroblasts via dopamine receptor D1 agonism reverses fibrosis. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau6296.
2.Scientists reverse fibrosis in preclinical studies
https://medicalxpress.com/news/2019-10-scientists-reverse-fibrosis-preclinical.html
图片来自CC0 Public Domain。
过去，科学家们已鉴定出两种调节基因作用并为纤维化提供“指令”的蛋白：YAP和TAZ。但是，YAP和TAZ参与了太多其他有益的行动，因此不能被普遍阻止。因此，在梅奥诊所研究员Daniel Tschumperlin博士的领导下，这些研究人员聚焦于形成瘢痕组织的细胞，即成纤维细胞。在遭受损伤后，这些细胞迁移到受损区域并产生胶原蛋白，从而在细胞周围重新形成支架并修复组织。在纤维化中，成纤维细胞释放的胶原蛋白数量会干扰器官的功能。
Tschumperlin博士解释说：“大约五年前，我们是在梅奥诊所生物医学发现中心的种子资金资助下开始这项工作的，毕竟纤维化是一个重要但人们尚未充分了解的疾病过程。我们已确定了转录调节蛋白YAP和TAZ对纤维化的进展很重要，但没有可行的方法来靶向这种途径用于治疗。”
这项新的研究报道了一个新的靶标：多巴胺受体。这些研究人员发现该受体是肺部和肝脏成纤维细胞所特有的。刺激它会阻断YAP和TAZ，从而减少和逆转成纤维细胞的生长和形成瘢痕组织的能力。刺激成纤维细胞中的多巴胺受体似乎让它们从支持纤维化的基质沉积状态转变为支持纤维化消退或逆转的基质降解状态。在肺部和肝脏纤维化模型中，这种方法逆转了这些器官中的纤维化过程。
Tschumperlin博士说：“多巴胺主要在中枢神经系统疾病中得到研究，我们吃惊地发现多巴胺受体在成纤维细胞中表达。我们还发现，肺部可能能够局部产生多巴胺，并且这种功能在肺纤维化患者中似乎受到损害。因此，这种我们正在靶向的途径可能是限制纤维化的正常反应的一部分，但是以某种方式在患者中缺失了。”
这些研究人员说，这一结果为纤维化疾病开辟了新的治疗概念。他们希望在已在开发大脑中多巴胺受体靶向药物的数十年研究工作的基础上，开发出新的与多巴胺相关的纤维化疗法。Tschumperlin博士说：“除了关注肺部中多巴胺信号调控外，我们还积极开发靶向多巴胺受体的新型分子，这是因为我们认为将这种方法转化为对人类疾病的治疗具有巨大希望。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Andrew J. Haak et al. Selective YAP/TAZ inhibition in fibroblasts via dopamine receptor D1 agonism reverses fibrosis. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau6296.
2.Scientists reverse fibrosis in preclinical studies
https://medicalxpress.com/news/2019-10-scientists-reverse-fibrosis-preclinical.html
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