Cell Metab：抑制胞啃作用可提高内源性T细胞和CAR-T细胞的抗肿瘤活性，阻止癌细胞逃避免疫检测

免疫系统不仅要对诸如病毒、细菌和寄生虫之类的外部入侵者，而且要对诸如癌症之类的内部威胁做出反应。然而，恶性肿瘤经常克服免疫系统的防御措施，并逃避免疫检测。

在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学等研究机构的研究人员发现了一种详细的机制，利用该机制肿瘤可以避开免疫系统和利用其力量的癌症疗法，如经过基因改造的CAR-T细胞。相关研究结果发表在2022年9月6日的Cell Metabolism期刊上，论文标题为“ATF3 and CH25H regulate effector trogocytosis and anti-tumor activities of endogenous and immunotherapeutic cytotoxic T lymphocytes”。

这些作者揭示了肿瘤源性因子如何刺激胞啃作用（trogocytosis）。当T细胞与癌细胞相互作用时，它们有时可以“啃咬”一小片癌细胞膜。当这一小片癌细胞膜段包括一种抗原，即癌症特有的分子时，T细胞就可能开始在自己的细胞表面呈递该抗原，使得它在其他T细胞看来像一个癌细胞。

胞啃作用可以影响患者自己的T细胞和那些经过基因后成为CAR-T细胞的T细胞。CAR-T细胞疗法是对患者体内提取出的T细胞进行基因改造使之特异性靶向癌细胞，在实验室中增殖后再灌注回患者体内。

论文通讯作者、宾夕法尼亚大学兽医学院的Serge Y. Fuchs说，“胞啃作用可能导致三种不同的情况，而这三种情况对肿瘤患者都是不利的。首先，肿瘤细胞没有被杀死，并且失去了一种抗原，这可能意味着即使经过基因改造后变得更为强大的T细胞也不会识别它，从而给了癌细胞一个不受控制地生长的机会窗口。第二个问题是，由于我们仍然不了解的原因，一旦T细胞从肿瘤细胞膜上取下一块，它的活性就会大大降低。而第三个问题是非常具有讽刺意味的。因为如今，一个呈现肿瘤抗原的T细胞，这个‘披着狼皮的羊’，可能成为‘自相残杀’的受害者，被另一个T细胞杀死。”总的来说，其结果是杀伤性T细胞的数量和活性下降，癌细胞逃避免疫检测和生长的机会增加。

Fuchs说，“我们看到的是，只有少量的T细胞发生胞啃作用，然后它们迅速消失，因为它们被杀死了。所以我们正在研究这种消失的行为。这很难做到---非常昂贵，非常繁琐，但它似乎非常重要。”

由于长期以来对免疫细胞表面的受体如何指导抗癌免疫感兴趣，Fuchs及其同事们已经取得了多种发现，显示出肿瘤如何能够操纵T细胞以逃避靶向识别和杀死。

一个特别感兴趣的领域是所谓的肿瘤衍生因子，或者说是癌细胞分泌到体内的蛋白、脂质和其他材料的混合物。在这项新的研究中，这些作者发现，收集这些分泌物并将产生的溶液暴露给T细胞，阻碍了这些细胞完成其抗癌工作的能力。Fuchs说，“仅仅是将它们暴露在这种受到肿瘤影响的培养液中，就会导致它们杀死更少的癌细胞，啃咬更多的癌细胞膜片段，因而更多被杀死。”

图片来自Cell Metabolism, 2022, doi:10.1016/j.cmet.2022.08.007。

此前，人们认为胞啃作用与癌症阻碍抗癌免疫的能力有关，但是Fuchs团队确定了这一机制，表明暴露于肿瘤因子的T细胞经历了基因CH25H表达水平的明显下降。众所周知，该基因参与改变细胞的脂质膜，并能抑制两个细胞膜融合在一起，而这种细胞膜融合是发生胞啃作用的必要过程。当他们把CH25H产生的一种代谢物添加回去时，他们可以阻断胞啃作用。对该途径的进一步表征帮助Fuchs团队确定了另一个参与者，即ATF3基因，它拮抗CH25H的活性。消除AFT3能阻止胞啃作用的发生，并恢复了T细胞杀死肿瘤细胞的能力。

这些新的见解不仅为抗癌疗法提出了新的靶标，而且可能对CAR-T细胞疗法具有直接意义。由于胞啃作用可能会损害CAR-T细胞疗法中递送的工程化T细胞的有效性，这些作者推测，阻断这种作用可以提高CAR-T细胞的性能。Fuchs说，“我们想，为什么我们不使用被巧妙地称为‘装甲CAR（armored CAR）’的方法，并在CAR-T细胞中共同表达CH25H。事实证明，这比旧的CAR-T细胞更有效。”

Fuchs说:“我们想，为什么我们不使用被巧妙地称为‘装甲CAR’的方法，并在CAR - T中共同表达CH25H。这被证明比旧的CAR - T细胞更有效。”事实上，与未表达CH25H的CAR-T细胞相比，表达CH25H的CAR-T细胞改善了患癌小鼠的生存率。

虽然只有一小部分T细胞参与了胞啃作用，但Fuchs说，当涉及到癌症免疫和其他过程（比如那些涉及到自身免疫的过程）时，该作用可能未被重视。在未来的研究工作中，他和同事们打算探索ATF3和CH25H以及其他分子在胞啃作用中的作用。他希望其他研究人员能接上他们的工作思路，使这些发现更接近于临床应用。Fuchs说，“我可以看到这将很快用于CAR-T细胞疗法中。它已经准备好了。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Zhen Lu et al. ATF3 and CH25H regulate effector trogocytosis and anti-tumor activities of endogenous and immunotherapeutic cytotoxic T lymphocytes. Cell Metabolism, 2022, doi:10.1016/j.cmet.2022.08.007.

2. T cells that 'nibble' tumors unwittingly help cancer evade the immune response
https://medicalxpress.com/news/2022-09-cells-nibble-tumors-unwittingly-cancer.html