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间充质干细胞最新研究进展(第3期)

来源:本站原创 2019-10-29 20:06

2019年10月29日讯/生物谷BIOON/---间充质干细胞具有低免疫原性及向缺血或损伤组织归巢的特征,输入宿主体内后,可归巢于特定部位,在微环境影响下定向分化为内胚层、中胚层以及外胚层3个胚层来源组织的细胞,如骨、软骨、肌腱、脂肪、肝、肾、皮肤、肌肉、神经甚至胰腺等10余种成熟细胞,因而成为再生医学中器官修复的理想种子细胞。

最初是在骨髓中发现含有间充质干细胞,但是需要开展高度侵入性的骨髓捐献实验,另外随着年龄的增加间充质干细胞数目和分化潜能下降。最近,脐带血因为获取方法造成的损伤更少也被作为间充质干细胞的一种替代性来源。还有一个大有希望的间充质干细胞来源就是脂肪组织。这篇综述从形态、分离间充质干细胞的成功率、克隆集落形成频率、扩增潜能、多向分化能力和免疫表型这些方面对这三种间充质干细胞来源进行比较,表明脐带血和脂肪组织均可作为用于分离间充质干细胞的骨髓组织替代来源。另外,还人们还不断发现间充质干细胞也存在于脐带血、牙周韧带、羊水、真皮、骨膜、骨骼肌、胎肺、胎肝、胎盘和胰腺中。

间充质干细胞具有广阔的临床应用前景,可用于治疗神经系统疾病、肝肾损伤、自身免疫疾病、心脏疾病、骨疾病、软骨疾病、缺血性血管疾病、糖尿病并发症和肿瘤等疾病。它们也可用于组织工程和面部整形中。另外,它们也可与造血干细胞共同移植治疗血液疾病。 基于此,小编针对间充质干细胞近年来取得的研究进展,进行一番盘点,以飨读者。

1.TEPCM:磁性间充质干细胞有望改善机体的软骨修复
doi:10.1089/ten.tec.2019.0001


携带超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIOs,superparamagnetic iron oxide nanoparticles)的细胞能够通过外加磁场定向移动到特定位置中去,其有利于进行组织修复。

近日,一项刊登在国际杂志Tissue Engineering Part C: Methods上题为“In Vitro Safety and Quality of Magnetically Labeled Human Mesenchymal Stem Cells Preparation for Cartilage Repair”的研究报告中,来自日本广岛大学的科学家们通过研究评估了这种磁性标记的间充质干细胞(MSCs)在修复软骨缺陷上的安全性和有效性。
图片来源:CC0 Public Domain。

研究者Naosuke Kamei博士表示,这项研究中我们通过核型分析、克隆形成实验和总增殖实验证明了磁性标记的MSCs的安全性,在标记后我们仅发现了间充质干细胞的微小差异。研究人员能通过软骨细胞的分化及其对磁力的反应性来评价干细胞的质量,研究结果表明,适宜浓度的超顺磁性氧化铁纳米颗粒在保证磁性吸引力的同时,还有助于优化间充质干细胞的分化能力。

2.Nat Commun:鉴别出调节肿瘤中血管发生的关键蛋白
doi:10.1038/s41467-019-10946-y


近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自巴塞罗那生物医学研究所的科学家们通过研究发现,抑制p38蛋白的功能或能抑制人类和小鼠结肠癌中血管的生成,这一过程称之为血管发生(angiogenesis),其对于癌细胞生长至关重要,能够促进癌症进展以及转移的发生。

研究者Angel R. Nebreda博士表示,我们发现,p38的活性对于间充质干细胞(MSCs,mesenchymal stem cells)非常重要,这类干细胞具有较高的可塑性,其能集中在血管周围,这些细胞能在多个关键过程中参与并发挥作用,比如肿瘤形成等,本文研究阐明了肿瘤血管生成的分子机制。如今研究人员描述了癌细胞中p38的活性,然而截至目前为止他们并不清楚该蛋白在MSCs中扮演的关键角色,甚至很少知道该蛋白如何参与到肿瘤的血管发生过程中。

这项研究中,研究人员就通过研究在肿瘤血管发生期间阐明了蛋白质p38在心血管生成过程中扮演的关键角色,尤其是其如何促进MSCs发育的;研究者表示,p38能通过在MSCs细胞中发挥作用来抑制血管发生,利用遗传修饰的小鼠模型,研究者发现,抑制p38或能刺激肿瘤中心血管的生产,在机体损伤组织的修复过程中同样也会出现这种状况。

3.EBioMedicine:研究人员开发出以骨转移为靶点、同时保留骨组织的癌症治疗方法
doi:10.1016/j.ebiom.2019.06.047


加州大学欧文分校(university of california,Irvine,UCI)的研究人员开发了一种治疗方法并在老鼠身上测试,这种方法利用工程干细胞来靶向并杀死骨组织中的癌症转移灶,同时保存骨头。发表在《EBioMedicine》杂志上的这一新方法,为工程的间充质干细胞配备了靶向剂,促使它们转移到骨转移部位,在那里它们释放治疗药物。

"这种策略的强大之处在于,我们提供了一种抗肿瘤和抗骨吸收剂的组合,这样我们就可以有效地阻断癌症及其骨位之间的恶性循环,"该研究的主要作者、药学科学和生物医学工程副教授Weian Zhao说。"与化疗相比,这是一种安全且几乎无毒的治疗方法,而化疗常常会给患者带来终身问题。"

4.Chem Sci:世界上首次!科学家成功利用细菌归巢特性将干细胞引导到心脏组织中治疗心脏病!
doi:10.1039/c9sc02650a


近日,一项刊登在国际杂志Chemical Science上的研究报告中,来自布里斯托大学通过研究在世界上首次开发出了一种新方法,将干细胞直接引导到心脏组织中,这或许有望从根本上改善心血管疾病患者的治疗手段。
图片来源:University of Bristol。

在英国心血管疾病会引发超过四分之一的人群死亡;截至目前为止,利用干细胞进行的临床试验往往会产生非常有希望的结果,即从患者或供体机体中提取出干细胞进行培养,并注射到患者的心脏中再生损伤的组织。然而,尽管这些新一代的细胞疗法即将出现,但仍然存在于干细胞分布相关研究的重大挑战,心脏中较高的血流能与多种组织相结合,并不断循环接触,也就意味着大多数的干细胞最终会进入肺脏和脾脏中。

这项研究中,研究人员通过研究开发了一种新方法克服上述问题,即利用特殊的蛋白修饰干细胞使其能够回到心脏组织中。研究者Adam Perriman博士表示,在再生细胞疗法的帮助下,我们能够在患者心脏病发作后对其实施救治,然而细胞很少会到达我们希望它们去的地方,我们的研究目的就是利用这种新技术对细胞膜进行重新改善,以便当其被注射后能够“归巢”到特定的组织中去。

而某些细菌的细胞就具有这样的特性,其能帮助自身进行检测并且回到疾病组织中去,比如口腔中的细菌就会引发脓毒性咽喉炎,如果其进入到血流中就会到达心脏中的损伤组织中并引发感染性心内膜炎,研究者的想法就是复制细菌这种归巢能力(homing ability)并将其应用到干细胞中。研究者所开发的这种新技术能帮助观察细菌细胞如何利用粘附素来回到心脏组织中,基于这一理论,研究人员就能够制造出与粘附素相结合的人工细胞膜,在动物模型中,研究人员发现,这种新开发的细胞修饰技术能通过指导干细胞进入到小鼠心脏中来发挥作用。

5.Exper Biol Med:中国科学家新成果!有望开发出治疗2型糖尿病和肥胖症的新型干细胞疗法!
doi:10.1177/1535370219839643


近日,一项刊登在国际杂志Experimental Biology and Medicine上的研究报告中,来自上海第九人民医院和上海交通大学医学院的研究人员通过研究有望开发一种治疗肥胖和2型糖尿病的新疗法,文章中,研究者表示,通过移植脂肪组织衍生的间充质干细胞或能改善动物模型机体的代谢平衡并降低验证表现。

静坐生活方式,连同高脂肪和高糖饮食使得糖尿病成为全球人群中的一种流行病,据世界卫生组织数据显示,目前全球大约有347万糖尿病患者,其中大约90%的患者为2型糖尿病患者;在2型糖尿病患者中,其机体无法正确利用胰岛素,这一过程称之为胰岛素耐受(insulin resistance)。

起初,胰腺能够制造额外的胰岛素,但随着时间延续,其并不能制造足够的胰岛素,随后机体血糖水平就会上升;如果未能及时治疗的话,较高水平的血糖就会损伤机体心脏、肾脏、神经和眼睛;肥胖是2型糖尿病的促成因素,肥胖患者机体中的炎症常常也会加剧胰岛素耐受性的出现,一项初步的临床研究结果表明,移植间充质干细胞或能改善2型糖尿病患者机体的代谢平衡,脂肪组织衍生的间充质干细胞(ADSCs)较为丰富,且研究者能利用微创的手段对其进行收获,然而目前研究者并不清楚这种操作是否能有效改善2型糖尿病或肥胖患者机体的代谢功能。

当前研究中,研究人员对高脂肪饮食喂食的小鼠进行研究,评估了ADSCs改善机体胰岛素耐受性的能力,接受ADSCs的高脂肪饮食喂食小鼠表现出了血糖水平的下降及胰岛素敏感性的增加;更重要的是,这些保护效应的产生或许是机体骨骼肌和脂肪组织炎症的抑制剂葡萄糖摄入的增加所致,相关研究结果表明,ADSC的移植能够通过多种机制来改善高脂肪饮食喂食小鼠机体的葡萄糖耐受和代谢平衡。研究者Wang说道,我们发现,神经调节蛋白(neuregulin)的过表达能够改善ADSCs在改善胰岛素耐属性和其它肥胖相关代谢性障碍上的效率,其或有望作为一种新型治疗手段来治疗肥胖、胰岛素耐受性和2型糖尿病。

6.J Biomed Mater Res A:磁性氧化石墨烯处理的骨髓间充质干细胞诱导的浓度依赖性细胞行为和成骨分化作用
doi:10.1002/jbm.a.36791


无支架细胞片在基于干细胞的再生中起重要作用。氧化石墨烯(GO)赋予具有特殊特征的纳米颗粒(NP),因此近年来引起了越来越多的关注。然而,GO及其衍生物中毒性的存在限制了它们促进成骨分化的能力。磁性氧化石墨烯(MGO)是Fe3O4和GO的新型组合,具有多种独特的性质,尚未在骨组织工程中进行研究。

在这项研究中,MGO被制造出来,并且首次研究了先前未被发现的关系-包括细胞行为和成骨分化的影响以及MGO在大鼠骨髓间充质干细胞(BMSCs)中的相关机制。在这里,我们发现MGO不仅在低浓度下具有生物相容性,而且还可以显著加速BMSCs中的成骨分化。用MGO处理的BMSC中的细胞行为和骨形成分化均显示出浓度依赖性特征。此外,用MGO处理的BMSC中成骨分化的调节可能与Wnt/β-连环蛋白和BMP信号传导途径有关。此外,MGO在BMSCs中表现出比GO更好的成骨分化能力。

目前的工作表明MGO纳米复合材料支架在生物相容性和骨再生中的重要用途,可以为未来的骨再生提供新的见解。

7.J Crohns Colitis:间充质干细胞治疗克罗恩病肛瘘远期疗效评价
doi:10.1093/ecco-jcc/jjz116


来自荷兰的研究人员报告,接受异体骨髓间充质干细胞(bmMSC)治疗肛瘘的大多数克罗恩病患者四年后仍未见复发。

大约25%的克罗恩病患者会出现肛瘘,即使接受治疗后也只有37%的复杂肛瘘患者能获得长期治愈。在之前的研究中,研究团队证明了接受30,000,000bmMSC治疗的患者,肛瘘数量减少了86%。

这次的研究,研究人员们通过13名接受了bmMSC治疗的患者和3名接受了安慰剂治疗的患者评估了四年间bmMSC治疗的安全性和有效性。在接受治疗24周后,1千万bmMSC治疗组有67%的患者瘘管关闭,3千万bmMSC组为86%,9千万组为29%,而安慰剂组的患者为33%。在4年里,75%的1千万bmMSC治疗组患者瘘道临床愈合,3千万组为100%,9千万组为20%。安慰剂组的三位患者,没有任何一位在4年后瘘道部分或完全愈合。经MRI评估后,67%接受bmMSC治疗的患者未见新生瘘道。同时,研究人员表示,这种疗法也与降低疾病临床活动度及改善患者生活质量相关。但他们同样表示,还需要更多来自临床试验和临床应用的长期数据来评估bmMSC疗法的安全性。

8.Dent Mater J:R.T.R®上调BMPs/SMAD诱导的cbfa1表达促进骨髓间充质干细胞成骨分化
doi:10.4012/dmj.2018-306


研究分离培养大鼠的骨髓间充质干细胞(BMSCs),并使用Bio-Oss®和R.T.R®材料对细胞时间刺激。检测每组的碱性磷酸酶活性(ALP)以及成骨分化相关指标。

结果显示,Bio-Oss®和R.T.R®促进BMSCs粘附和增殖的能力随着时间的延长而延长,但是R.T.R®在所有时间节点的作用均要明显高于Bio-Oss® (p<0.05)。与Bio-Oss®相比,R.T.R®能够促进BMSCs ALP活性及骨形成相关转录因子骨形成蛋白-1 (BMP-1), Cbfa1和成骨细胞标志性基因ALP, I型胶原, 骨桥蛋白, 骨粘素和骨钙素的表达。BMSCs中施加R.T.R®刺激并下调BMP-1的表达会抑制Cbfa1, ALP, I型胶原, 骨桥蛋白, 骨粘素和骨钙素的表达水平。R.T.R®能够通过BMPs/SMAD信号通路上调 BMP-1和cbfa1的表达,以此促进ALP, I型胶原, 骨桥蛋白, 骨粘素和骨钙素的表达水平和成骨分化。

9.Front Endocrinol:Chordin-Like 1通过增强BMP4-SMAD通路改善骨髓间充质干细胞的成骨作用
doi:10.3389/fendo.2019.00360

Chordin-like 1(CHRDL1)是一种分泌型糖蛋白,具有重复的富含半胱氨酸的结构域,可与BMPs家族配体结合。虽然据报道它在几个系统中发挥重要作用,但CHRDL1对人骨髓间充质干细胞(hBMSCs)成骨的确切作用仍有待探索。本研究旨在探讨CHRDL1在hBMSCs成骨分化中的作用及其潜在的分子机制。

我们发现CHRDL1在hBMSCs成骨过程中上调,rhBMP-4给药可以剂量和时间依赖性方式增强CHRDL1 mRNA的表达。敲除CHRDL1不影响hBMSCs增殖,但抑制BMP-4依赖性成骨分化,显示成骨标志物的mRNA表达水平降低和矿化减少。相反,CHRDL1的过表达增强了BMP-4诱导的hBMSCs的成骨分化。此外,通过将CHRDL1基因修饰的hBMSCs移植到裸鼠体内实验,有缺陷的股骨模型在CHRDL1过表达组中显示出更高的新骨形成,但与对照组相比,CHRDL1敲低组中的新骨形成更低。与骨形成率一致,CHRDL1过表达组中有缺陷股骨的新骨形成区域中CHRDL1蛋白表达增加,而CHRDL1敲低组中CHRDL1蛋白表达与对照组相比减少。这些表明CHRDL1可以在体内促进成骨细胞分化。此外,机制研究表明,CHRDL1在hBMSCs的成骨分化过程中改善了BMP-4诱导的SMAD1/5/9磷酸化。此外,BMP受体I型抑制剂LDN-193189可阻断成骨分化的促进和CHRDL1对SMAD磷酸化的激活。

总之,我们的研究结果表明,CHRDL1可以通过增强BMP-4-SMAD1/5/9通路的激活来促进hBMSCs的成骨分化。

10.DCR:脂肪来源的间充质干细胞治疗经肛门括约肌隐窝瘘的效果分析
doi:10.1097/DCR.0000000000001333


经括约肌的隐窝瘘的管理仍然是一个具有挑战性的问题,间充质干细胞越来越多地被用于治疗肛周克罗恩病,它提供了治疗隐窝瘘的新疗法。本研究旨在评估使用自体间充质干细胞治疗经括约肌隐窝瘘的安全性和可行性。

研究人员筛选了患有经括约肌隐窝瘘的男性和女性患者。主要结果为间充质干细胞在治疗经括约肌瘘患者中的安全性,可行性和有效性。

15例患者(8名女性,平均年龄39.8岁)患有经括约肌瘘,接受间充质干细胞治疗,随访6个月。研究入组时的疾病持续时间中位数为3年。没有严重的不良事件发生。6个月时,3例患者完全临床愈合,8例部分愈合,4例患者无临床症状改善。15例患者中有11例出现影像学改善。

由此可知,自体间充质干细胞治疗经括约肌隐窝瘘是安全可行的,并可以使大多数患者完全或部分愈合。(生物谷 Bioon.com)

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