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神经干细胞最新研究进展(第4期)

来源:本站原创 2019-10-26 13:51

2019年10月26日讯/生物谷BIOON/---神经干细胞(neural stem cell)是指存在于神经系统中,具有分化为神经神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的潜能,从而能够产生大量脑细胞组织,并能进行自我更新,并足以提供大量脑组织细胞的细胞群。需要注意的是,在脑脊髓等所有神经组织中,不同的神经干细胞类型产生的子代细胞种类不同,分布也不同。 神经干细胞的治疗机理是:(i)患病部位组织损伤后释放各种趋化因子,可以吸引神经干细胞聚集到损伤部位,并在局部微环境的作用下分化为不同种类的细胞,修复及补充损伤的神经细胞。由于缺血、缺氧导致的血管内皮细胞、胶质细胞的损伤,使局部通透性增加,另外在多种黏附分子的作用下,神经干细胞可以透过血脑屏障,高浓度的聚集在损伤部位;(ii)神经干细胞可以分泌多种神经营养因子,促进损伤细胞的修复;(iii)神经干细胞可以增强神经突触之间的联系,建立新的神经环路。

神经干细胞应用中存在的问题:建立的神经干细胞系绝大多数来源于鼠,而鼠与人之间存在着明显的种属差异;神经干细胞的来源不足;部分移植的神经干细胞发展成脑瘤;神经干细胞转染范围的非选择性表达及转染基因表达的原位调节等等。

基于此,小编针对近年来神经干细胞研究取得的进展进行一番盘点,以飨读者。

1.SN2019:在活小鼠中首次鉴定出寿命高达90天的神经干细胞
新闻来源:Long-Lived Neural Stem Cells Identified in Living Mice


在一项未正式公开的研究中,瑞士苏黎世大学神经科学家Gregor Pilz观察到神经干细胞在年轻的活体小鼠的大脑中变成了神经元,这一壮举在不久前还被认为是不可能的。他的最新实验表明小鼠的大脑中还有另一群自我更新的神经干细胞,其中的一些神经干细胞的寿命 比他之前记录的首批神经干细胞的寿命要长。Pilz于2019年10月22日在美国芝加哥举行的神经科学学会(Society for Neuroscience)会议上讨论了这个结果。如果得到证实的话,它可能有助于揭示在动物衰老过程中神经发生---产生新的神经元---的变化。
新生神经元(黄色、橙色和红色)位于神经干细胞(绿色)附近。这些神经元在两个月的时间里在成年小鼠的海马体中生长,图片来自University of Zurich。

过去的研究已鉴定出不同的神经干细胞群体,但是追踪它们在活体小鼠大脑中随时间变化的情况却一直很困难。海马体中存在这些干细胞的部分称为齿状回(dentate gyrus),位于大脑深处,因此科学家们必须移除位于它上方的组织才能观察活体小鼠中的神经干细胞, 并且他们需要示踪剂对他们想要观察的这些特定的干细胞进行标记。

在2018年发表在Science期刊上的一篇论文(Science, 2019, doi:10.1126/science.aao5056)中,作为苏黎世大学Sebastian Jessberger实验室的一名博士后研究员,Pilz及其同事们描述了他们如何监测经过在Ascl1驱动下表达的绿色荧光蛋白(GFP)标记的神经干细胞 发生的细胞分裂。Ascl1蛋白在神经分化中起作用。据报道,这些神经干细胞经历“快速的神经遗传爆发(neurogenetic burst)”,从而使得它们在两个月或更短的时间内平均产生5个神经元,然后在小鼠大脑中消失。

相比之下,在他们的最新实验中,Pilz及其同事们追踪的一些神经干细胞的寿命相对较长。这些神经干细胞经过在Gli1驱动下表达的GFP标记,在长达90天的时间里会产生五个神经元,随后才消失。Gli1蛋白也在神经发生中起作用。Pilz告诉《科学家》杂志,这些结果表 明,齿状回中的神经干细胞存在“多样性”。他所在团队的研究也开始揭示有关分子和细胞差异的细节,这些差异决定着神经干细胞一旦开始分裂就可以存活多长时间,并且还可能为衰老过程中导致神经发生水平下降的细胞机制提供线索。

2.Nature:挑战常规!新研究揭示可让皮层中的祖细胞返老还童
doi:10.1038/s41586-019-1515-6


大脑皮层是我们认知过程的控制中心。在胚胎发生过程中,数十种具有不同功能的神经元聚集在一起形成驱动我们思想和行为的神经回路。这些神经元由祖细胞产生,而且祖细胞以非常精确的顺序依次产生它们。虽然神经科学教科书确立了这种特化过程的不可逆转的性 质,但是,在一项新的研究中,来自瑞士日内瓦大学(UNIGE)的研究人员如今提供了相反的证据。事实上,当祖细胞被移植到幼鼠胚胎中时,它们恢复了过去的技能并恢复青春(或者说返老还童)。通过揭示一种意想不到的祖细胞可塑性,他们揭示了大脑如何构造自己 。从长远来看,这些研究结果为受损皮层回路的再生开辟了新的视角。相关研究结果于2019年8月29日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Temporal plasticity of apical progenitors in the developing mouse neocortex”。

日内瓦大学医学院基础神经科学系教授Denis Jabaudon的实验室专注于大脑皮层的发育。去年五月,他的团队已经在Science期刊上揭示了控制祖细胞相继产生不同类型皮质神经元的时间模式。“这一次,我们研究了这些祖细胞的潜在可塑性。祖细胞成熟的规则是一成不 变的吗?或者这些细胞在某些情况下能否经历一次时间退后并再次产生过去的神经元类型?”

为了解决这些问题,这些研究人员将晚期小鼠胚胎的祖细胞移植到更早期的小鼠胚胎中,正如神经科学家们在20世纪90年代所做的那样,但这次取得相反的结果:他们发现祖细胞能够在新环境中恢复青春。“通过使用更精确的细胞分离技术,我们能够鉴定出作为真正的 干细胞发挥作用的祖细胞。一旦进入新的环境,它们就会恢复青春,变得与非移植的祖细胞基本相同。因此,细胞所处的环境才是恢复青春的真正源头。此外,他们确定了负责这种细胞恢复青春的分子机制:Wnt蛋白。Jabaudon说,“我们知道Wnt信号转导对于让干细胞 处于未分化状态非常重要,但在这项新的研究中,它似乎可以通过逆转细胞成熟过程而更进一步。”

3.Nature:科学家成功逆转大脑干细胞的衰老过程 有望开发返老还童新方法
doi:10.1038/s41586-019-1484-9


近日,一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自剑桥大学的科学家们通过研究揭示了随着年龄增长大脑僵硬程度的增加导致大脑干细胞功能异常的分子机制,同时研究者还开发出了一种新方法能将老化的干细胞逆转回年龄健康状态;相关研究结果有望帮助研究 人员理解机体大脑的老化过程以及如何开发治疗年龄相关大脑疾病的新型疗法。

随着机体年龄增加,肌肉和关节都会变得僵硬,这就会使得日常活动变得更加困难,本文研究表明,我们的大脑也是如此,与年龄相关的大脑僵硬对大脑干细胞的功能或许有着重要影响。文章中,研究人员对年轻和老化大鼠的大脑进行研究阐明了年龄相关大脑僵硬对少突胶质前体细胞(OPCs,oligodendrocyte progenitor cells)功能的影响。OPCs是一类对维持正常大脑功能非常重要的大脑干细胞,其对于髓磷脂的再生也非常重要,髓磷脂是神经组织周围的脂肪鞘,在多发性硬化症中髓磷脂的再生常常会被损伤,机体老化对这些细 胞的影响常常会诱发多发性硬化症的发生,这些细胞的功能在老化的健康人群中同样会下降。

4.Nature:衰老大脑中T细胞的浸润或会引发神经干细胞功能异常
doi:10.1038/s41586-019-1362-5


在健康的成年人中,组织特异性的干细胞能够补充损伤的组织并维持器官的可塑性。在大多数哺乳动物成年大脑的两个区域中(侧脑室脑室下区和海马体的齿状回),神经干细胞能够产生新的神经元从而促进大脑的可塑性及认知能力;然而目前关于成年人类大脑中通常是否会产生新的神经元仍然存在一定的争议,哺乳动物大脑中神经干细胞的增殖会随着年龄增长而不断减少,最终就会导致新产生的神经元水平的下降,而研究人员并不清楚其背后的分子机制。近日,研究者Dulken等人在Nature杂志上刊文阐明了小鼠大脑中神经干细胞的微环境如何影响干细胞的增殖。

化大脑中的干细胞常常会发生功能失调,与年轻干细胞相比起分裂的可能性更小一些;然而,神经干细胞的内在特性仍然保持稳定,年轻和老化的神经干细胞在体外依然拥有相似的分化和增殖潜力;干细胞通常位于称之为生境的特殊微环境中,生境由多种分子及能与干细胞相互作用促进其分裂、生存和功能的其它细胞组成,目前研究人员并不清楚神经干细胞微环境中所发生的年龄相关的改变,因此目前尚未解决的一个问题就是,这种微环境的改变是否会驱动年龄相关的干细胞功能异常。

研究者Dulken等人通过对成年小鼠大脑的脑室下区进行研究调查了衰老如何影响神经干细胞生境中不同的细胞类型,文章中,研究者利用单细胞RNA测序的技术分析了年轻和老年小鼠生境中单一细胞中基因的表达状况,在对小胶质细胞和少突胶质细胞中的基因表达模式进行分析时,研究者在年轻和老年小鼠机体中观察到了全基因组的差异。

此外研究者还发现,T细胞或许存在于老年小鼠大脑(并非年轻小鼠的大脑中),成像分析揭示,T细胞与神经干细胞非常接近,研究者还发现,在老年人大脑中,T细胞会浸润到与小鼠大脑中T细胞浸润区域相同的位点,相关研究发现提高了研究者阐明T细胞影响老化干细胞的可能性,这一研究结果也非常有趣,因为健康的大脑通常会被血脑屏障所包裹,这个边界会严格调节进入到大脑中的物质,而血液中的免疫细胞通常并不会跨越血脑屏障。

5.PLoS Biol:揭示CRL4促进神经干细胞重新激活机制
doi:10.1371/journal.pbio.3000276


在一项新的研究中,来自新加坡和美国的研究人员描述了果蝇中休眠的神经干细胞如何被激活并产生新的神经元。他们描述了参与重新激活果蝇中休眠的神经干细胞的过程和分子。如果这种机制也适用于人类,那么这一发现可能有助于发生脑损伤或神经元丢失的人群。相关研究结果近期发表在PLoS Biology期刊上,论文标题为“CRL4Mahj E3 ubiquitin ligase promotes neural stem cell reactivation”。论文通讯作者为杜克-新加坡国立大学医学院神经科学与行为障碍项目副主任Hongyan Wang副教授。
图片来自Ye Sing Tan。

Wang及其同事们研究了在果蝇幼虫期在发育中大脑中起作用的因素。他们发现一种称为CRL4的蛋白复合物对于神经干细胞的重新激活至关重要,这是因为它下调一种通常让神经干细胞处于休眠状态的途径。他们发现CRL4与肿瘤抑制蛋白Warts---这种途径中的一种核心成分---形成一种蛋白复合物,而且还发现CRL4让Warts遭受靶向降解,从而触发神经干细胞重新激活。

唤醒休眠神经干细胞的能力可以刺激新的神经元产生,以便弥补帕金森病或阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的脑损伤或神经元丢失。未来的研究还需要确认CRL4及其调节的途径在哺乳动物大脑中以类似的方式起作用。

6.Cell Rep:揭秘大脑干细胞被激活的分子机制
doi:10.1016/j.celrep.2019.05.023


众所周知,我们的大脑并不善于再生因损伤或疾病而丢失的细胞,尽管利用神经干细胞(NSCs)进行治疗有望替代丢失的细胞,但科学家们需要了解这些细胞在大脑中的作用方式,以便能够开发出有效的治疗方法。

近日,一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中,来自普利茅斯大学的科学家们通过研究阐明了神经干细胞从通常的休眠状态“醒来”并开始活动的分子机制,神经干细胞能在大脑中产生神经元细胞和周围的神经胶质细胞,通过理解神经干细胞的工作机制,研究人员或有望开发出新型疗法来加速神经元和神经胶质细胞的再生过程。

这项研究中,研究人员通过对果蝇进行研究发现,一种能形成复合体的特殊分子STRIPAK对于促进神经干细胞再度激活非常重要,STRIPAK,即纹蛋白互作的磷酸酶和激酶(Striatin-interacting phosphatase and kinase),其在包括真菌和人类等多种有机体中都存在,研究者在比较果蝇大脑中休眠和激活的神经干细胞的基因信息时发现了这一点。

随后研究者发现,STRIPAK组分能够扮演一种开关来关闭休眠状态并开启重激活状态;研究者Claudia Barros博士认为,目前将这一研究成果转化到人类疗法中还有很长一段路要走,目前研究人员并不是非常清楚神经干细胞如何协调多种线索来变得活跃并指导多种大脑细胞产生,这些干细胞在整个生命周期中都存在,主要出于休眠状态,因此了解其工作机制对于理解细胞再生至关重要。

7.Science:新研究揭示未分化细胞命运决定的机制
doi:10.1126/science.aas9536; doi:10.1126/science.aax7917


众所周知,人体的所有细胞都是由原始的干细胞群体分化而来。这些原始的,未分化的细胞如何选择他们的最终命运?几个世纪以来,这个问题引起了生物学界的关注。根据6月7日发表在《Science》杂志上的一篇文章,基于对小鼠神经嵴组织的研究,作者表明细胞在“ 成年之旅”中面临着多种竞争选择,并在达到最终目的地之前执行一系列“二元决策”。

“一个祖细胞可以成为任意类型的细胞,但这种选择是如何实现的?”哈佛医学院Blavatnik研究所生物医学信息学副教授,高级研究员Peter Kharchenko说。 “我们的研究反映了细胞选择背后的分子逻辑。我们相信我们的研究结果可以帮助我们了解细胞如何将自己定 位于特定的命运以及细胞分化过程中可能出现的问题。”

研究表明,神经嵴细胞的决定分三个阶段进行:竞争遗传程序的激活争夺细胞的偏好,逐渐偏向其中一个程序。研究人员警告说,在这一点上,他们的研究结果仅与神经嵴细胞有关,但可以探索相同的方法来了解其他组织中的细胞分化。他们补充说,尚不清楚其他组织 ,器官和生物是否遵循类似的细胞分化机制。他们说,除了揭示生物学中的一个基本问题之外,这项研究结果还可以帮助说明干细胞中出现的错误,进而导致细胞恶化事件的发生。因此可以培育治疗用途的人工神经组织提供新技术。

8.Gene Dev:科学家成功“唤醒”沉睡中的神经干细胞 解锁大脑的再生潜能
doi:10.1101/gad.323196.118


近日,一项刊登在国际杂志Genes & Development上的研究报告中,来自日本京都大学的科学家们通过对小鼠的大脑化学机制进行研究发现,基因表达的起起伏伏或会让神经干细胞从睡梦中醒来,相关研究结果有望帮助科学家们理解大脑再生的潜力,并开发治疗多种神经性疾病的新型疗法。

研究者Ryoichiro Kageyama说道,在我们之前并没有科学家们能直接将胚胎中的活性干细胞与失活的休眠成体干细胞进行对比,深入研究后,研究人员重点关注了一种在成体细胞中强烈表达的名为Hes1的蛋白质,正常情况下,其会抑制名为Ascl1蛋白质的产生,其中一小部分是由活性干细胞周期性产生的。随着时间延续监测这两种蛋白质的产生,研究人员就发现了一种波形模式,其能促进干细胞苏醒并转化成为大脑中的神经元细胞。

当研究者敲除了制造Hes1所需要的遗传代码后他们发现,细胞就开始制造更多的Ascl1蛋白质,随后其就会激活几乎所有的神经干细胞,研究者Kageyama表示,最关键在于相同的基因同时负责这些干细胞的活性和静息状态,只有表达的动力学才会在其二者之间有所不同,更好地理解不同表达动态模式下的调节性机制或能帮助研究者开启休眠的干细胞,并利用其来治疗一系列神经变性疾病。(生物谷 Bioon.com)

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