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解析人类卵细胞成熟机制 或有望帮助预防不孕和胎儿出生缺陷等疾病

来源:本站原创 2019-10-23 16:21

2019年10月23日 讯 /生物谷BIOON/ --解析人类卵子的成熟机制、成熟过程是如何发生错误的,或许有望帮助研究人员找到新方法来预防遗传错误所导致的不孕、出生缺陷和妊娠失败。来自德国Max Planck研究所的研究人员Agata Zielinska表示,我们都知道,机体生理性变化会引起流产,而且还会增加后代患遗传性疾病的可能性,这种问题会从女性20岁出头一直持续到40岁。

图片来源:blacklistednews.com

研究者Zielinska表示,人们往往会认为女性从35/36岁时才开始出现问题,而在此之前是安全的,然而我们却发现随着年龄增长,机体染色体的结构会逐渐退化,在女性20岁出头时我们就能够检测到染色体的错误,直到35/36岁时就会非常明显,所以染色体结构的改变是一直存在的。

生育问题是如今世界范围内日益严重的问题,据WHO数据显示,有大约十分之一的夫妻都存在生育问题,而随着女性延迟生育的趋势继续发展,一些科学家们希望能够通过深入研究解决人类不孕不育背后的生物学机制问题。在这项称之为“ChromOocyte”的研究计划中,研究人员想通过研究阐明遗传缺陷是如何影响较高比例的老化卵子的健康,从而引发流产、出生缺陷和不育的,研究者在50%-70%的老化人类卵子中发现了DNA或染色体的错误,在20岁出头的女性卵子中这一比例则为20%。

在过去10年里,越来越多的三体胎儿被报道,唐氏综合征、爱德华氏综合征和帕托氏综合征是三体的常见形式。因此研究人员就想知道到底在细胞水平上发生了什么,这样就有望开发出新型工具来有效预防或纠正这些错误,并根除非整倍性的存在。

减数分裂

利用超高分辨率的摄像机,研究人员就能够研究并记录卵细胞在受精前的瞬间(当这些细胞快速完成减数分裂时的情况);减数分裂是两个阶段的分裂过程,最终会使得配子受精,减数分裂的第二个阶段时从卵子离开卵巢开始的,其需要花费数小时才能完成;长期以来,研究人员一直认为该过程会发生错误,直到现在他们也并不清楚其中的具体过程。

在减数分裂过程中,二倍体细胞会将其染色体分为两半,从而形成携带一半染色体的新细胞,在成功受精的过程中,分裂的卵细胞会与携带一半染色体的精子结合,而分裂细胞DNA的任务是由一种称之为纺锤体的结构来完成的,纺锤体会与着丝粒相结合,通过拉动着丝粒向相反的两个方向拉动DNA(染色体)。研究者对小鼠进行研究后发现,着丝粒的功能会随着年龄增加而退化,在年轻女性机体中,你会发现这两个“把手”(着丝粒)彼此相互靠近,而且靠近染色体中间,但随着机体年龄增长,着丝粒就会分开,这就会导致纺锤体无法正常与着丝粒结合,从而导致染色体发生错误分离。

研究者发现,与年龄相关的错误在人类机体中要比在老鼠机体中发生地多得多,甚至在20岁出头的女性中,染色体的着丝粒就已经很不一样了,而且随着女性年龄的增长,其退化的程度会更加严重。染色体数目的异常,即非整倍性与着丝粒的退化或许存在密切关联。

图片来源:mrgscience.com

黏连蛋白

黏连蛋白是细胞中的另外一种组分,科学家们推测其或许与老化卵细胞中染色体错误发生直接相关,黏连蛋白是一种蛋白复合体,其能维持姐妹染色体在一起,直到受精前卵细胞做好DNA分裂的准备;蛋白质之间的特殊性在于其在机体整个生命周期中都会保持不变,其在生命一开始就形成了,哺乳动物(雌性)在出生前就已经形成了其整个未成熟的卵细胞库。

研究者Kikue Tachibana表示,我们并不清楚,对于一个40岁的女性而言,黏连蛋白是如何结合染色体病阻断其分离的;而且在如此长的时间里,这种特殊的蛋白复合体又是如何在胎儿发育过程中发挥作用的。实际上,黏连蛋白并非万无一失,其会逐渐消失,最终导致染色体降解,研究者认为,这或许就是“产妇年龄效应”的原因之一。

研究者希望相关研究结果能帮助进行临床干预,从而确保在减数分裂过程中卵细胞的染色体能够准确地进行分离,目前研究者正在检测关于黏连蛋白退化的新假设,这或许能帮助他们理解诱发卵细胞衰老的分子机制和原因。

遗传重编程

研究者的另外一个研究发现涉及父亲的DNA以及在受精卵重组过程中出现的潜在错误,在受精后的几个小时里,单细胞胚胎会经历一个遗传重编程的过程,其会忘记作为一个卵子或精子的历史,并作为一个完整的有机体开始新的生命。

对于任何有性繁殖的物种而言,这种重新编程的过程是生命开始的基础,但DNA究竟是如何重新组织的,在很大程度上来讲是未知的,研究人员想通过深入研究来揭示其中这些机制。研究者破坏了小鼠卵母细胞的DNA修复机制,随后他们发现这一过程中的确存在DNA的修复现象,受精卵实际上拥有一种非常严格的监视机制,其能监视发育的整个过程,如果不修复这些损伤的话,受精卵就不会进一步发育。

研究者并未调查机体老化和重编程之间的关联,他们推测,随着卵细胞老化,细胞中的修复机制或许无法有效进行损伤的修复,如果随着时间延续,精子也不断积累DNA损伤变得衰老的话,而二者结合或许就会产生有害的后果或影响。(生物谷Bioon.com)

参考资料:

【1】Infertility is a global public health issue

【2】Hassold T, Hunt P. To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy. Nat Rev Genet. 2001 Apr;2(4):280-91.

【3】Zuzana Holubcová, Martyn Blayney, Kay Elder, et al. Error-prone chromosome-mediated spindle assembly favors chromosome segregation defects in human oocytesScience  05 Jun 2015:Vol. 348, Issue 6239, pp. 1143-1147 DOI: 10.1126/science.aaa9529

【4】Zielinska AP, Holubcova Z, Blayney M, et al. Sister kinetochore splitting and precocious disintegration of bivalents could explain the maternal age effect. Elife. 2015 Dec 15;4:e11389. doi: 10.7554/eLife.11389.

【5】Attila Toth,Rolf Jessberger. Oogenesis: Ageing Oocyte Chromosomes Rely on Amazing Protein StabilityCurrent Biology (2019) doi:10.1016/j.cub.2016.02.059

【6】A Surveillance Mechanism Ensures Repair of DNA Lesions during Zygotic Reprogramming.

【7】New findings about how a human egg matures may help prevent infertility and birth defects

by Vittoria D'alessio, Horizon: The EU Research & Innovation Magazine

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