Nature：新研究首次揭示抑制年龄相关的神经活动增加竟可延长寿命
来源：本站原创 2019-10-20 21:32
2019年10月20日讯/生物谷BIOON/---在一项针对线虫、小鼠和人类的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员发现在整个动物界中，衰老会带来更多的神经活动，而当这种自然增加受到限制时，个体的寿命可能就会变得更长。他们着重介绍了一种保守性的称为REST的转录因子，它可能是调节这种年龄相关的神经活动的关键。相关研究结果发表在2019年10月17日的Nature期刊上，论文标题为“Regulatio
2019年10月20日讯/生物谷BIOON/---在一项针对线虫、小鼠和人类的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员发现在整个动物界中，衰老会带来更多的神经活动，而当这种自然增加受到限制时，个体的寿命可能就会变得更长。他们着重介绍了一种保守性的称为REST的转录因子，它可能是调节这种年龄相关的神经活动的关键。相关研究结果发表在2019年10月17日的Nature期刊上，论文标题为“Regulation of lifespan by neural excitation and REST”。
美国华盛顿大学圣路易斯医学院发育生物学家Shin-ichiro Imai（未参与这项研究）说，“这是一篇非常有趣的论文，为我们提供了精神食粮。”
在美国韦恩州立大学研究线虫和果蝇衰老的Joy Alcedo（也未参与这项研究）补充说，“这是一个令人着迷的观点：随着人们年龄的增加，我们的神经元可能实际上变得更加活跃，而且简单地抑制这种神经活动可能就足以延长寿命。”
论文通讯作者、哈佛医学院神经学家和遗传学家Bruce Yankner说，随着人们的年龄增长，大脑中的基因表达方式会以非随机的方式发生变化，从而使得年轻人和老年人可通过其转录特征来加以区分。当然，所有老年人都不一样，有些人健康，有些则不那么健康。Yankner及其同事们对某些表达特征是否与这种差异相关感兴趣。
这些研究人员并没有根据健康、寿命或其他任何参数将老年人分为特定的人群，而是让数据来帮助他们。他们获得来自数百名已故的老年受试者的额叶皮层的RNA，并通过一种称为“无监督的分层聚类（unsupervised hierarchical clustering）”的计算过程进行RNA测序读取。在这种计算过程中，计算机迭代地确定谁与谁最接近。他说，结果就是这些RNA转录本数据“自发地分成年龄小于80岁的人和年龄大于85或90岁的人，而且这种分配可在三个不同的队列中观察到，因而具有良好的重复性。”
通过研究这两组之间关键基因表达的差异，这些研究人员发现相比于较早死去的人，寿命较长的人具有更少的参与神经兴奋和突触功能的基因的转录本。
为了让他们的研究超越这种有趣的关联性，这些研究人员转向了动物模型。Yankner解释说，秀丽隐杆线虫是一种非常方便的研究衰老的生物，这是因为“它们的寿命只有三周左右。”他的团队发现，较老线虫的神经元倾向于比较年轻的线虫具有更快的放电速度，但是在寿命显著延长的突变线虫中，神经元活动“几乎保持沉默”。“这是你能想象到的最柔软的线虫。”此外，使用抑制神经活动的药物会使野生型线虫的寿命变得更长。
美国麻省理工学院神经科学家Li-Huei Tsai（未参与这项研究）说：“我个人认为这是一个非常惊人的结果。当你想到寿命时，它是非常神秘的。你可能会认为它可能涉及许多不同的东西。但请注意，[这些研究人员]仅调节一种东西，这就足以改变寿命。”
使用基因工具来关闭线虫中的兴奋性或抑制性神经元，分别会导致更长或更短的寿命，就像增强或抑制一种称为SPR-4的转录因子的水平一样。
SPR-4是线虫中的哺乳动物转录因子REST同源物，其中REST是一种关闭神经基因的转录阻遏物。重要的是，在人类受试者中，与在70岁至80岁之间死亡的人相比，活到100岁或以上的人的REST蛋白水平高得多。而且，在经过基因工程改造而缺乏REST的小鼠中，大脑扫描显示神经活动发生全局性增加。但是，REST对小鼠寿命的影响并未得到研究。
Imai说，“如果这些作者能够发现在增加小鼠大脑中的REST水平时延长它们的寿命，那么这将比线虫研究更接近于人类。”不过，正如他指出的那样，针对能够存活两年或三年的小鼠的寿命实验要比线虫中的困难得多。
Imai说，如果这样的结果能够被证实，并且其机制能够被理解，那么这将为潜在地操纵这种系统打开大门，而且“抗衰老干预措施可能在不久的将来成为现实”。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Joseph M. Zullo et al. Regulation of lifespan by neural excitation and REST. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1647-8.
2.Increased Neuronal Activity Shortens Lifespan in Animals
https://www.the-scientist.com/news-opinion/increased-neuronal-activity-shortens-lifespan-in-animals-66577
图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1647-8。
美国华盛顿大学圣路易斯医学院发育生物学家Shin-ichiro Imai（未参与这项研究）说，“这是一篇非常有趣的论文，为我们提供了精神食粮。”
在美国韦恩州立大学研究线虫和果蝇衰老的Joy Alcedo（也未参与这项研究）补充说，“这是一个令人着迷的观点：随着人们年龄的增加，我们的神经元可能实际上变得更加活跃，而且简单地抑制这种神经活动可能就足以延长寿命。”
论文通讯作者、哈佛医学院神经学家和遗传学家Bruce Yankner说，随着人们的年龄增长，大脑中的基因表达方式会以非随机的方式发生变化，从而使得年轻人和老年人可通过其转录特征来加以区分。当然，所有老年人都不一样，有些人健康，有些则不那么健康。Yankner及其同事们对某些表达特征是否与这种差异相关感兴趣。
这些研究人员并没有根据健康、寿命或其他任何参数将老年人分为特定的人群，而是让数据来帮助他们。他们获得来自数百名已故的老年受试者的额叶皮层的RNA，并通过一种称为“无监督的分层聚类（unsupervised hierarchical clustering）”的计算过程进行RNA测序读取。在这种计算过程中，计算机迭代地确定谁与谁最接近。他说，结果就是这些RNA转录本数据“自发地分成年龄小于80岁的人和年龄大于85或90岁的人，而且这种分配可在三个不同的队列中观察到，因而具有良好的重复性。”
通过研究这两组之间关键基因表达的差异，这些研究人员发现相比于较早死去的人，寿命较长的人具有更少的参与神经兴奋和突触功能的基因的转录本。
为了让他们的研究超越这种有趣的关联性，这些研究人员转向了动物模型。Yankner解释说，秀丽隐杆线虫是一种非常方便的研究衰老的生物，这是因为“它们的寿命只有三周左右。”他的团队发现，较老线虫的神经元倾向于比较年轻的线虫具有更快的放电速度，但是在寿命显著延长的突变线虫中，神经元活动“几乎保持沉默”。“这是你能想象到的最柔软的线虫。”此外，使用抑制神经活动的药物会使野生型线虫的寿命变得更长。
美国麻省理工学院神经科学家Li-Huei Tsai（未参与这项研究）说：“我个人认为这是一个非常惊人的结果。当你想到寿命时，它是非常神秘的。你可能会认为它可能涉及许多不同的东西。但请注意，[这些研究人员]仅调节一种东西，这就足以改变寿命。”
使用基因工具来关闭线虫中的兴奋性或抑制性神经元，分别会导致更长或更短的寿命，就像增强或抑制一种称为SPR-4的转录因子的水平一样。
SPR-4是线虫中的哺乳动物转录因子REST同源物，其中REST是一种关闭神经基因的转录阻遏物。重要的是，在人类受试者中，与在70岁至80岁之间死亡的人相比，活到100岁或以上的人的REST蛋白水平高得多。而且，在经过基因工程改造而缺乏REST的小鼠中，大脑扫描显示神经活动发生全局性增加。但是，REST对小鼠寿命的影响并未得到研究。
Imai说，“如果这些作者能够发现在增加小鼠大脑中的REST水平时延长它们的寿命，那么这将比线虫研究更接近于人类。”不过，正如他指出的那样，针对能够存活两年或三年的小鼠的寿命实验要比线虫中的困难得多。
Imai说，如果这样的结果能够被证实，并且其机制能够被理解，那么这将为潜在地操纵这种系统打开大门，而且“抗衰老干预措施可能在不久的将来成为现实”。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Joseph M. Zullo et al. Regulation of lifespan by neural excitation and REST. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1647-8.
2.Increased Neuronal Activity Shortens Lifespan in Animals
https://www.the-scientist.com/news-opinion/increased-neuronal-activity-shortens-lifespan-in-animals-66577
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