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Nature:揭示线粒体质量控制缺陷可导致心脏病

来源:本站原创 2019-10-20 19:53

2019年10月20日讯/生物谷BIOON/---一个编码腺嘌呤核苷酸转运蛋白(adenine nucleotide translocator, ANT)的基因中的突变会导致很多疾病,比如心脏病和眼肌无力,但是这些突变如何引发疾病的内在机制尚不清楚。如今,在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员揭示了ANT的令人惊讶的新功能:ANT对于一种称为线粒体自噬(mitophagy)---通过清除受损的线粒体,有助于确保线粒体网络的完整性---的质量控制过程至关重要,并且发现导致这种质量控制系统出现缺陷的ANT突变最终会导致心脏病。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“The ADP/ATP translocase drives mitophagy independent of nucleotide exchange”。
图片来自CC0 Public Domain。

ANT是一种众所周知的蛋白,有助于线粒体产生驱动体内细胞正常运作所需的化学能,即三磷酸腺苷(ATP)。尽管已知ANT基因突变会引起疾病,包括心肌病(一种使人的心脏更难将血液泵送到身体其他部位的疾病),但是已有研究表明这些突变不会影响ANT产生化学能的能力,这引发了有关人们将如何患病的问题。

论文通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院心血管医学教授Zoltan Arany博士说,“在揭示ANT与线粒体自噬之间的关联性以及ANT突变对线粒体质量控制的影响时,我们的发现改变了我们对这些致病突变的思考方式,这能够让我们将注意力集中在正确的途径上。如今,我们知道这些疾病是由线粒体质量控制缺陷而不是由ATP缺乏引起的,我们可以开始考虑改善线粒体质量控制的治疗方法。”

作为细胞的能量工厂,线粒体产生驱动体内细胞正常运作所需的大部分ATP,并且在包括心脏和肝脏在内的高能量需求的器官中发挥着重要作用。线粒体质量控制机制,包括线粒体自噬(当线粒体在遭受损伤或应激后出现缺陷时,通常就会发生),有助于确保线粒体网络正常运行。尽管已确定了线粒体自噬的作用,但是到目前为止,关于参与线粒体自噬的不同蛋白的信息仍然是有限的。

为了更深入地了解参与线粒体自噬的组分,这些研究人员使用了多个报告系统和促线粒体自噬触发因子来开展CRISPR/Cas9全基因组筛选。令他们吃惊的是,他们发现ANT是许多细胞类型中线粒体质量控制途径所必需的。在证实他们的发现的后续测试中,他们发现ANT促进了线粒体自噬,但这与它在产生ATP中的作用无关,这表明这种蛋白具有两种不同的功能。

基于这一发现,这些研究人员设计出研究ANT基因突变是否影响线粒体自噬的测试方法。他们发现,ANT中的致病突变清除了它与将蛋白从线粒体内膜重定位到线粒体基质中所必需的蛋白复合物结合的能力,从而最终抑制了线粒体自噬。进一步的研究表明通过遗传手段剔除ANT可以抑制线粒体自噬。他们还发现,缺乏ANT的小鼠具有较弱的线粒体自噬能力,因而经历了非典型线粒体的大量积累。

Arany说,“我们非常吃惊地发现ANT参与线粒体自噬,这揭示出它具有两种独立的功能---ATP产生和线粒体质量控制。尽管目前没有改善线粒体质量控制的灵丹妙药,但是我们希望我们的发现为今后的研究工作打下基础,从而有助于研究如何抵消对线粒体自噬的抑制,并且最终阻止这些突变引起疾病。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Atsushi Hoshino et al. The ADP/ATP translocase drives mitophagy independent of nucleotide exchange. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1667-4.

2.Failure of mitochondrial quality control causes heart disease
https://medicalxpress.com/news/2019-10-failure-mitochondrial-quality-heart-disease.html
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