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Science子刊:对潜伏性HIV病毒库形成的新见解有助于开发出更好的疗法

来源:本站原创 2019-10-19 18:53

2019年10月19日讯/生物谷BIOON/---抗逆转录病毒疗法(ART)可以将HIV病毒抑制到几乎无法检测到的程度,并且接受这种药物治疗的人可以活很多年。但是这种治疗不能彻底根除这种病毒;它持续存在于免疫细胞内的病毒库中,这种现象称为“潜伏(latency)”。即使一个人在感染后很早就开始治疗,这种潜伏性HIV病毒库仍会形成,但是人们在很大程度上尚不清楚这种病毒库形成的动态变化。

如今,在一项新的研究中,来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校、哥伦比亚大学、天普大学和南非开普敦大学、夸祖鲁纳塔尔大学的研究人员发现有证据表明最初使用ART会改变宿主环境,这使得大多数长期存在的HIV病毒库形成或变得稳定,并且它们此后还能够存在很多年。相关研究结果发表在2019年10月9日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“The replication-competent HIV-1 latent reservoir is primarily established near the time of therapy initiation”。
HIV-1病毒,图片来自 J Roberto Trujillo/Wikipedia。

他们的研究表明血液中长期存在的HIV病毒库主要反映了开始治疗时存在的HIV毒株,这些潜伏性病毒在治疗数年后仍持续存在。这意味着这种治疗本身间接地导致了大多数潜伏性HIV病毒库的形成,或者这种病毒库群体在治疗前是不稳定的,但在治疗开始时变得稳定。

论文共同通讯作者、北卡罗来纳大学教堂山分校医学院生物化学与生物物理学教授Ronald Swanstrom博士说,“这真是个大惊喜。我们的研究表明如果我们能够更好地理解HIV病毒库形成过程,那么我们就可能能够在治疗开始时进行干预,以便减少这时形成的大部分病毒库。”

根据美国疾病控制与预防中心(CDC)的数据,美国有100多万人感染HIV。世界卫生组织(WHO)估计,全球约有3800万人感染这种病毒。ART药物得到广泛使用,并且在大多数情况下阻止HIV感染者进展为致命性的免疫缺陷综合征---艾滋病(AIDS)。但是,这些ART药物必须无限期地服用。HIV将自身整合在数百万个CD4阳性免疫细胞的DNA中,这种潜伏的病毒库不仅可以存活下来,而且如果停止ART治疗的话,也会在血液中播种新的活跃复制的病毒群体。

Swanstrom和开普敦大学的合作者Carolyn Williamson博士一起着手进行这项新的研究,以试图进一步了解HIV病毒库的起源。他们分析了来自CAPRISA 002队列的九名南非女性在开始治疗之前的几年时间内采集的血液样本中的HIV基因序列;鉴于这种病毒快速进化,他们能够将每个时间点的HIV病毒序列差异作为不同时间点的时钟。这些研究人员还研究了这些女性在治疗开始后的数年时间内采集的血液样本,以便他们能够在实验室中分析来自她们的CD4 T细胞的潜伏HIV病毒库毒株序列。

这些研究人员希望对治疗前的HIV毒株和治疗后的HIV病毒库毒株进行比较,从而可能为HIV病毒库何时和如何形成提供线索。这种比较揭示出出乎意料的发现。对于这9名女性而言,她们的大部分HIV病毒库---平均大约占71%---由与在她们刚开始治疗前体内流行的HIV毒株存在密切亲缘关系的HIV毒株组成。

Swanstrom说,“这个比例要比你观察到的在治疗前持续形成且总是长期存在的HIV病毒库比例高得多。因此,要么这种治疗间接地诱导大部分HIV病毒库的形成,要么它让在此之前一直在快速变化的HIV病毒库变得稳定。”

Swanstrom和Williamson在2016年早些时候发表在eLife期刊上的一项研究(eLife, 2016, doi:10.7554/eLife.18889)中支持了他们的结论,在那项研究中,他们通过分析接受治疗的患者血细胞中的HIV DNA,探究了治疗期间发生的HIV进化。大多数此类HIV DNA不能形成能够复制的HIV病毒,但是他们已观察到,潜伏性HIV病毒库中的DNA序列与治疗刚开始前正在患者血液中复制的HIV毒株的序列非常相似。

Swanstrom、Williamson及其同事们如今正在跟进,以更详细地确定HIV病毒库的形成方式以及这种形成与ART之间的关系。他们猜测这种治疗的开始通过减少活跃复制的HIV的存在而让免疫系统平静下来。这使得CD4 T细胞更有可能变成长寿的“记忆细胞”。而且,如果它们已被HIV感染,那么这些在开始治疗时形成的记忆细胞将构成长期存在的HIV病毒库的大部分。

因此,将HIV抗逆转录病毒治疗与抑制CD4 T细胞转变为记忆细胞状态的药物结合使用可能会阻止大部分HIV病毒库形成。

Swanstrom说:“当前HIV研究的一个主要目标是让人们在停止治疗的同时不会让这种病毒反弹。实现这一目标的一种策略是消除潜伏性HIV病毒库。从较小的HIV病毒库开始清除可能有助于实现这个目标。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Melissa-Rose Abrahams et al. The replication-competent HIV-1 latent reservoir is primarily established near the time of therapy initiation. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw5589.

2.Surprise Finding About HIV Reservoir Could Lead to Better Therapies
http://news.unchealthcare.org/news/2019/october/surprise-finding-about-hiv-reservoir-could-lead-to-better-therapies
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