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JCI:重磅!科学家开发出能有效清除白血病干细胞的新型抗体药物

来源:本站原创 2019-10-21 23:41

2019年10月22日 讯 /生物谷BIOON/ --2001年,药物伊马替尼的问题彻底改变了慢性粒细胞白血病(CML,chronic myelogenous leukemia)的治疗,超过80%的患者都接受了这种药物进行治疗,而且病情完全得到了缓解;然而在大部分CML患者中,癌变的干细胞在癌症进入缓解期后仍能在机体内存活数年,如果停止伊马替尼或其它药物的治疗,在某些情况下,白血病干细胞仍然会导致癌症复发。

图片来源:Wikipedia

近日,一项刊登在国际杂志Journal of Clinical Investigation上的研究报告中,来自加利福尼亚大学的科学家们通过对小鼠和离体的人类癌细胞进行研究后发现了一种清除CML干细胞的新方法,这种方法能利用抗体来阻断患者体内癌症干细胞生长所需要的特殊蛋白的功能,相关研究结果有望帮助研究人员开发新型疗法来治疗CML等多种癌症。

药物伊马替尼的商标名为格列卫,其是一种酪氨酸激酶抑制剂,能通过靶向作用诱发CML的遗传异常状况来发挥作用。研究者John Chute指出,本文研究结果表明,我们有望将新型靶向性疗法与酪氨酸激酶抑制剂结合来清除CML干细胞,这也有望帮助CML患者并不需要终生都服用酪氨酸激酶抑制剂进行治疗。

CML会引发患者骨髓产生过多白细胞,超过95%的病例都是因相同的遗传突变所引起,即通常位于不同染色体上的两个基因的混合,伊马替尼就能够靶向作用该融合基因,但其并不是大部分病例的持久性治疗手段。在大部分患者中,CML干细胞会一直存在,多项研究结果都表明,即使使用伊马替尼治疗多年,当患者停止治疗后,癌症依然存在较高的复发率。在过去10年里,研究者Chute等人通过研究发现,骨髓能够产生一种名为多效蛋白(pleiotrophin)的特殊分子,其能支持正常血液干细胞生长并从压力中恢复过来,于是研究人员就想知道是否这种多效蛋白在CML干细胞的存活过程中也扮演着非常重要的角色。

为了一探究竟,研究人员对携带诱发CML融合基因的小鼠进行研究,正常情况下,这些小鼠会很快出现CML的症状同时仅能存活3-4个月,但缺失多效蛋白基因且携带诱发CML融合基因的小鼠却表现为白细胞水平正常且存活时间是正常小鼠的两倍。随后研究人员将携带诱发CML融合基因小鼠机体中的血液干细胞移植到此前的健康小鼠中后他们发现,接受移植的小鼠会患上CML,当研究者利用缺失多效蛋白小鼠机体的血液干细胞进行相同实验时他们发现,接受移植的小鼠几乎并没有出现白血病的迹象,而且其机体中致癌基因的水平低于对照小鼠的1%。

当研究人员从癌症患者的机体中分离到CML干细胞后,他们发现,这些细胞含有的多效蛋白的水平时正常血液干细胞的100倍,随后的实验结果表明,CML细胞除了对机体中正常的多效蛋白产生反应外,还会产生自身的多效蛋白。当研究者利用抗多效蛋白抗体来阻断离体人类癌细胞所产生的多效蛋白时,CML干细胞就会开始死亡,在CML干下拨中,多效蛋白能通过诱发一种促进细胞生存的机制来发挥作用,当抗体阻断多效蛋白的功能时,多效蛋白就无法激活上述机制,随后CML干细胞就会死亡。

正常细胞在没有多效蛋白的情况下会增殖和生存,但人类CML干细胞则需要多效蛋白,如果没有这种蛋白,CML干细胞就不会生存;随后研究人员分析了将伊马替尼与抗多效蛋白抗体结合后的治疗潜力,新型组合能够有效清除转移到小鼠机体中的人类CML细胞,目前这种抗多效蛋白抗体已经被应用到了临床前实验中;最后研究者Chute表示,目前我们正在通过深入研究来修饰抗多效蛋白抗体,使其与人类所产生的抗体更为相似,这或许就能促使人类机体免疫系统不会对这种新型抗体进行排斥了。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Heather A. Himburg, Martina Roos, Tiancheng Fang, et al. Chronic myelogenous leukemia stem cells require cell-autonomous pleiotrophin signaling, Journal of Clinical Investigation (2019). DOI: 10.1172/JCI129061

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