Cell：新发现！科学家揭示癌症药物紫杉醇的作用机制！

2019年10月17日 讯 /生物谷BIOON/ --当化疗手段刚刚被开发时，它的前体似乎相对简单，即通过阻断肿瘤细胞的增殖来抑制癌症进展，如今很多药物能通过不同的机制来发挥这样的作用，而且已经被证明仅能针对某些肿瘤患者有用；就以药物紫杉醇为例，其是一种用来治疗一系列癌症的化疗药物，该药物能干扰细胞分裂，但却无法在每一位患者机体中产生想要的效应，这表明，该药物的作用机制要比我们想象之中更为复杂。

图片来源：Rockefeller University

近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自洛克菲勒大学的科学家们通过研究揭示了药物紫杉醇的工作机制，同时研究者还阐明了为何紫杉醇对某些癌细胞并没有作用；相关研究结果或能帮助开发新方法来预测哪些患者能因紫杉醇而获益，同时还有望帮助开发更多癌症新型个体化疗法。

免疫系统诱发器

研究人员非常感兴趣对cGAS分子的活性进行研究，该分子能帮助检测外源性入侵的DNA分子（比如感染性病毒DNA）并刺激机体免疫系统；细胞自身的DNA通常隐藏在细胞核中，因此如果如果在其它地方出现DNA的话，机体的分子警钟就会响起，并发出外来入侵者的信号。那么为何该系统发挥作用并不明显呢？当细胞分类时，其细胞核会暂时消失，在这段时间内，DNA就会像病毒攻击后一样暴露出来，这一事件可能会引发错误的cGAS活性。

尽管如此，大多数分裂的细胞似乎能够避免这类错误的警报，因此研究人员就想通过研究来了解cGAS分子在健康分类细胞中是如何保持沉默的。研究者发现，在这段时间内，cGAS能被从称之为核小体的结构所捕获，而核小体负责组织染色体，当与核小体结合时，cGAS就无法被DNA有效激活，因此向免疫系统发送外来入侵者警报信号的分子级联事件就不会被触发。

这项研究中，研究人员揭示了在细胞分类过程中cGAS的功能被调节的机制，他们还意外发现了在有有丝分裂过程中细胞被紫杉醇抑制的现象，这或许能缓慢激活cGAS通路信号，研究者认为，cGAS信号的积累或许与细胞的最终命运有关。

预测能力

暴露于紫杉醇的细胞会有两种选择，其会通过一种称为“滑脱”（slippage）的过程产生异常的子代细胞，或者直接死亡；研究者发现，当暴露于紫杉醇后，高水平cGAS的细胞往往更易于通过细胞凋亡过程而死亡，相比之下，缺乏cGAS的细胞则会通过进入滑脱过程而在疗法中存活下来，这种对化学物质反应的差异性或许具有重要的医学研究意义。

研究者分析了紫杉醇在治疗小鼠肿瘤中的有效性，当携带cGAS分子时，肿瘤就会减缓生长速度，但在遗传修饰并不携带cGAS的肿瘤中，紫杉醇似乎并不会对肿瘤产生任何效应。随后研究者在接受紫杉醇或其它类似化合物治疗的非小细胞肺癌患者中分析了cGAS的活性水平，结果发现，相比低水平cGAS的患者而言，高水平cGAS的患者对药物的反应更好一些，而且研究者也并未在接受紫杉醇治疗的患者中观察到cGAS的水平与生存率之间的关联。

如今研究者想通过研究确定上述关系是否具有因果关联，如果通过实验能够证明的话，这或许就揭示了cGAS能作为紫杉醇有效清除癌细胞的一个关键组分。研究者Funabiki说道，选择是否采用紫杉醇治疗癌症患者对其生活质量会产生严重的影响，我们希望后期能够开发出更好的预测工具来帮助不太可能从疗法中获益的患者避免副作用的产生。本文研究结果有望帮助研究人员开发出一种新型策略来帮助紫杉醇更好地作用于那些没有反应的癌症患者中。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Christian Zierhut et al. The Cytoplasmic DNA Sensor cGAS Promotes Mitotic Cell Death, Cell (2019). DOI:10.1016/j.cell.2019.05.035