Cell：黑色素瘤的异质性阻碍了有效的免疫反应
来源：本站原创 2019-10-04 17:52
2019年10月4日讯/生物谷BIOON/---至少癌细胞之间的多样性不是一件好事。在一项新的研究中，来自以色列魏茨曼科学研究所和美国国家癌症研究所等研究机构的研究人员发现在黑色素瘤中，如果肿瘤中的细胞能够分化为更加多样化的亚型，那么它就不太可能受到免疫系统的影响，这就降低了免疫疗法发挥疗效的机会。这些研究结果可能为设计针对癌症患者的个性化治疗方案提供了更好的工具，并且为研发抗癌疫苗指明了新的途径
2019年10月4日讯/生物谷BIOON/---至少癌细胞之间的多样性不是一件好事。在一项新的研究中，来自以色列魏茨曼科学研究所和美国国家癌症研究所等研究机构的研究人员发现在黑色素瘤中，如果肿瘤中的细胞能够分化为更加多样化的亚型，那么它就不太可能受到免疫系统的影响，这就降低了免疫疗法发挥疗效的机会。这些研究结果可能为设计针对癌症患者的个性化治疗方案提供了更好的工具，并且为研发抗癌疫苗指明了新的途径。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“UVB-Induced Tumor Heterogeneity Diminishes Immune Response in Melanoma”。
尽管近年来由于采用了新的免疫疗法，黑色素瘤导致的癌症死亡人数有所下降，但是许多患者对这种疗法没有反应。基于此，论文共同通讯作者、魏茨曼科学研究所分子细胞生物学系的Yardena Samuels教授想要知道其中的原因。这种原因尚不清楚，不过一些研究支持的主要假设是具有更多突变的肿瘤---更高的“肿瘤突变负担（tumor mutational burden）”---更可能对免疫疗法作出反应。一些患者甚至花费大量资金进行放疗或化疗以增加肿瘤突变，但是这两者之间的因果关系尚未得到证实。Samuels和她的同事们对那些提出了一种不同的可能相关性---异质性（即肿瘤细胞之间的遗传多样性）和治疗反应之间的相关性---的研究很感兴趣。然而，若要研究这一理论，Samuels及其团队必须开发一种新的实验性系统，以准确地研究哪些因素起作用。
在这项研究中，在Samuels实验室的Yochai Wolf和Osnat Bartok的领导下，这些研究人员获取了小鼠黑色素瘤细胞，并将它们暴露于一种已知会促进这种癌症的紫外线下。这增加了肿瘤中的突变和细胞异质性。当他们给小鼠注射这些细胞或常规的黑色素瘤细胞时，受紫外线照射的黑色素瘤细胞增殖得更快，并且更具侵袭性。尽管这些细胞具有较高的突变负担，因而对免疫疗法作出更高的反应性，但实际上与原始肿瘤相比，它们被根除的可能性较小。换句话说，尽管具有较高的突变负担，但是异质性也很高，他们推测后者正在促进治疗抵抗性产生。
鉴于突变负担和异质性通常是并存的，这些研究人员需要找到一种方法来研究这两者之间的差异。他们从恶性肿瘤的培养物中提取出单个细胞，然后利用每个细胞生长出新的培养物。因此，他们最终获得了22种新的细胞培养物，每种细胞培养物具有较低的异质性但带有一定随机数量的突变。
当这些研究人员将这些细胞培养物注射到小鼠体内时，他们吃惊地发现，在突变负荷较高或较低的小鼠中，所有的肿瘤都生长缓慢，甚至在没有免疫疗法的情况下就消失了。为了确定小鼠的免疫系统是否确实负责杀死癌细胞，他们在免疫系统减弱的小鼠中重复了该实验。在这些小鼠中，癌症快速地扩散。
为了进一步了解这种免疫反应，这些研究人员再次尝试了该实验，它是在经过特定基因改造后缺乏T细胞的小鼠---已知抵抗癌症的免疫细胞---中进行的。Wolf说：“这些结果类似于在免疫系统减弱的小鼠中观察到的情形。当我们观察来自不同肿瘤的T细胞时，我们发现在同质性肿瘤（homogenous growths）中有更多的T细胞活性，而在异质性肿瘤中具有更少的T细胞活性。”实际上，这些研究人员发现，在同质性肿瘤中，T细胞已渗透到肿瘤的中心，而在异质性肿瘤中，它们保留在外部，并且存在更多不同类型的T细胞---一种抑制免疫反应的T细胞亚型。
Bartok说，“我们展示了两个极端---高度同质性肿瘤和高度异质性肿瘤---之间的差异，但大多数癌症介于这两者之间。为了系统地产生具有中等水平遗传异质性的肿瘤，我们构建出亲本异种系的系统发育树，并绘制出随时间推移不同的细胞亚型是如何出现的。然后，我们基于这种系统发育树构建出同质性细胞系的‘混合物’，在体外培养过程中或多或少地会出现异质性，并将它们注射到小鼠体内。”如预料的那样，细胞混合物形成的肿瘤具有更高的同质性，小鼠的免疫系统就更容易根除癌症，然而，所形成的肿瘤具有更高的异质性，它们就变得更具侵袭性。
Samuels说：“我们发现，测试细胞亚型的数量及其在系统发育树中的位置要比突变负担更好地预测免疫疗法是否取得成功。我们还分析了接受过免疫治疗的黑色素瘤患者的数据，发现这些因素与这种治疗的成功之间存在高度相关性。最终，我们打算使用我们构建的这种实验性系统来开发出适用于癌症患者的个性化治疗方案。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Yochai Wolf et al. UVB-Induced Tumor Heterogeneity Diminishes Immune Response in Melanoma. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.08.032.
2.Research shows heterogeneity in melanoma tumors prevents effective immune responses
https://medicalxpress.com/news/2019-09-heterogeneity-melanoma-tumors-effective-immune.html
根据肿瘤细胞的异质性，绘制出它们的系统发育树，这能够让研究人员开展进一步的实验，图片Weizmann Institute of Science。
尽管近年来由于采用了新的免疫疗法，黑色素瘤导致的癌症死亡人数有所下降，但是许多患者对这种疗法没有反应。基于此，论文共同通讯作者、魏茨曼科学研究所分子细胞生物学系的Yardena Samuels教授想要知道其中的原因。这种原因尚不清楚，不过一些研究支持的主要假设是具有更多突变的肿瘤---更高的“肿瘤突变负担（tumor mutational burden）”---更可能对免疫疗法作出反应。一些患者甚至花费大量资金进行放疗或化疗以增加肿瘤突变，但是这两者之间的因果关系尚未得到证实。Samuels和她的同事们对那些提出了一种不同的可能相关性---异质性（即肿瘤细胞之间的遗传多样性）和治疗反应之间的相关性---的研究很感兴趣。然而，若要研究这一理论，Samuels及其团队必须开发一种新的实验性系统，以准确地研究哪些因素起作用。
在这项研究中，在Samuels实验室的Yochai Wolf和Osnat Bartok的领导下，这些研究人员获取了小鼠黑色素瘤细胞，并将它们暴露于一种已知会促进这种癌症的紫外线下。这增加了肿瘤中的突变和细胞异质性。当他们给小鼠注射这些细胞或常规的黑色素瘤细胞时，受紫外线照射的黑色素瘤细胞增殖得更快，并且更具侵袭性。尽管这些细胞具有较高的突变负担，因而对免疫疗法作出更高的反应性，但实际上与原始肿瘤相比，它们被根除的可能性较小。换句话说，尽管具有较高的突变负担，但是异质性也很高，他们推测后者正在促进治疗抵抗性产生。
鉴于突变负担和异质性通常是并存的，这些研究人员需要找到一种方法来研究这两者之间的差异。他们从恶性肿瘤的培养物中提取出单个细胞，然后利用每个细胞生长出新的培养物。因此，他们最终获得了22种新的细胞培养物，每种细胞培养物具有较低的异质性但带有一定随机数量的突变。
当这些研究人员将这些细胞培养物注射到小鼠体内时，他们吃惊地发现，在突变负荷较高或较低的小鼠中，所有的肿瘤都生长缓慢，甚至在没有免疫疗法的情况下就消失了。为了确定小鼠的免疫系统是否确实负责杀死癌细胞，他们在免疫系统减弱的小鼠中重复了该实验。在这些小鼠中，癌症快速地扩散。
为了进一步了解这种免疫反应，这些研究人员再次尝试了该实验，它是在经过特定基因改造后缺乏T细胞的小鼠---已知抵抗癌症的免疫细胞---中进行的。Wolf说：“这些结果类似于在免疫系统减弱的小鼠中观察到的情形。当我们观察来自不同肿瘤的T细胞时，我们发现在同质性肿瘤（homogenous growths）中有更多的T细胞活性，而在异质性肿瘤中具有更少的T细胞活性。”实际上，这些研究人员发现，在同质性肿瘤中，T细胞已渗透到肿瘤的中心，而在异质性肿瘤中，它们保留在外部，并且存在更多不同类型的T细胞---一种抑制免疫反应的T细胞亚型。
Bartok说，“我们展示了两个极端---高度同质性肿瘤和高度异质性肿瘤---之间的差异，但大多数癌症介于这两者之间。为了系统地产生具有中等水平遗传异质性的肿瘤，我们构建出亲本异种系的系统发育树，并绘制出随时间推移不同的细胞亚型是如何出现的。然后，我们基于这种系统发育树构建出同质性细胞系的‘混合物’，在体外培养过程中或多或少地会出现异质性，并将它们注射到小鼠体内。”如预料的那样，细胞混合物形成的肿瘤具有更高的同质性，小鼠的免疫系统就更容易根除癌症，然而，所形成的肿瘤具有更高的异质性，它们就变得更具侵袭性。
Samuels说：“我们发现，测试细胞亚型的数量及其在系统发育树中的位置要比突变负担更好地预测免疫疗法是否取得成功。我们还分析了接受过免疫治疗的黑色素瘤患者的数据，发现这些因素与这种治疗的成功之间存在高度相关性。最终，我们打算使用我们构建的这种实验性系统来开发出适用于癌症患者的个性化治疗方案。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Yochai Wolf et al. UVB-Induced Tumor Heterogeneity Diminishes Immune Response in Melanoma. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.08.032.
2.Research shows heterogeneity in melanoma tumors prevents effective immune responses
https://medicalxpress.com/news/2019-09-heterogeneity-melanoma-tumors-effective-immune.html
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