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2019年9月13日Science期刊精华

来源:本站原创 2019-09-29 21:46

2019年9月29日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2019年9月13日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。

图片来自Science期刊。

1.Science:我国曹雪涛课题组揭示m6A介导的细胞代谢重编程抑制病毒感染机制
doi:10.1126/science.aax4468


病毒感染可以调节宿主细胞的代谢,从而影响病毒的存活或清除。RNA修饰,特别是最为常见的哺乳动物mRNA修饰---N6-甲基腺苷(m6A)---能够调节基因表达和病毒感染。比如,m6A甲基转移酶复合物组分METTL3/14限制寨卡病毒产生,而m6A去甲基酶ALKBH5和FTO增强这种病毒的产生。在病毒和宿主之间的相互作用中,由m6A修饰介导的细胞代谢重编程尚不清楚。

在一项新的研究中,为了探究mRNA修饰m6A在宿主对病毒感染作出的反应中的作用,来自中国北京协和医学院、南开大学、西湖大学、中国医学科学院基础医学研究所和第二军医大学的研究人员检测了受病毒感染的宿主细胞中的m6A水平。在小鼠原代腹膜巨噬细胞遭受RNA病毒VSV(vesicular stomatitis virus, 水疱性口炎病毒)感染期间,总RNA中的m6A水平先开始升高,随后下降,并且伴随着病毒载量的上升和随后下降。他们接着对m6A甲基转移酶复合物(METTL3、METTL14和WTAP)和m6A去甲基酶(ALKBH5和FTO)进行了RNAi介导的功能性筛选,结果发现敲低ALKBH5最大程度地降低VSV RNA水平,随后利用4种独立的siRNA对这一点进行了验证。当遭受表达重组GFP(绿色荧光蛋白)的VSV病毒(下称GFP-VSV)感染时,小鼠巨噬细胞系RAW264.7中通过CRISPR-Cas9实现的ALKBH5敲除也降低了细胞内病毒的产生。相关研究结果发表在2019年9月13日的Science期刊上,论文标题为“N6-methyladenosine RNA modification–mediated cellular metabolism rewiring inhibits viral replication”。论文通讯作者为曹雪涛(Xuetao Cao)院士。

他们证实在遭受病毒感染后,9个主要的代谢相关基因在缺乏ALKBH5的巨噬细胞中显著下调或上调。在这些基因中,基因OGDH(编码α-酮戊二酸脱氢酶)是最显著下调的基因。ALKBH5缺乏或病毒抑制都可显著下调OGDH表达。在不同类型的RNA病毒或DNA病毒感染后,OGDH表达也受到下调,但是对TLR配体刺激作出的反应中,仍然保持不变。再者,人们之前已报道,在遭受人类大流行性病毒感染后,OGDH表达受到抑制。对这9个代谢相关基因进行功能性筛选表明OGDH敲降最为强有力地抑制病毒复制,并且伴随着下降的IFN-β表达和对ALKBH5缺乏的表型模拟。除了Scgb1a1敲降抑制病毒复制的效力不如OGDH敲降之外,敲降其他的代谢基因不会产生这样的抑制效果。其他未参与三羧酸循环(TCA cycle)的候选基因并没有与这种过程中的OGDH发生交叉调节。此外,在人THP-1细胞中,OGDH敲降降低病毒复制和IFN-I表达。因此,抑制代谢酶OGDH表达是宿主细胞中抑制病毒机制的一个通用机制。

靶向代谢组学分析表明OGDH沉默改变了受到病毒感染的巨噬细胞中的几种重要的代谢中间产物的水平。水平下降的代谢中间产物之一是已知可以促进病毒复制的天冬氨酸,这与之前报道的OGDH沉默会耗尽天冬氨酸相一致。衣康酸(itaconate)是病毒感染后OGDH受到沉默的巨噬细胞中最显著下调的代谢中间产物之一。衣康酸由作为TCA循环的中间产物之一的顺-乌头酸(cis-aconitate)转化而来,它在OGDH受到沉默的巨噬细胞中的水平也下降了。作为脂多糖处理的巨噬细胞中的最丰富的代谢产物,衣康酸通过调节线粒体呼吸作用和代谢重塑或者通过KEAP1烷基化激活Nrf2而发挥着抗炎作用。然而,衣康酸在调节病毒复制中的作用仍然未知。利用细胞渗透性的衣康酸衍生物衣康酸二甲酯(dimethyl itaconate, DMI)处理缺乏ALKBH5的巨噬细胞可以剂量依赖性地拯救病毒复制。另一种细胞渗透性的衣康酸衍生物衣康酸4-辛基酯(4-octyl itaconate)强效地拯救了病毒复制。衣康酸4-辛基酯也在OGDH受到沉默的巨噬细胞中拯救了病毒复制,并以剂量依赖性的方式促进病毒复制。

终上所述,在这项新的研究中,这些研究人员阐明了宿主细胞通过削弱ALKBH5的去甲基化活性积极地对病毒感染作出反应,这会导致增加的OGDH mRNA衰减和下降的OGDH蛋白表达,从而对细胞代谢状态进行重编程而使得宿主对病毒感染产生不依赖于IFN-I的抵抗力。下降的OGDH表达限制了三羧酸循环并减少病毒复制所需的衣康酸的产生,因而限制了宿主细胞中的病毒感染。他们认为m6A RNA修饰和代谢重编程之间通过ALKBH5-OGDH-衣康酸途径进行的交谈对细胞通过与先天反应无关的代谢重编程抵御入侵的病原体提供了机制上的新见解。鉴定宿主-病毒相互作用中的细胞代谢物有助于更好地理解病毒感染过程,并有助于确定潜在靶标以便进行干预。这项新的研究表明OGDH和衣康酸以一种不依赖于先天免疫反应的方式促进病毒复制,并提出通过靶向OGDH-衣康酸代谢反应来控制病毒感染性疾病。

2.Science:揭示线粒体核糖体组装途径
doi:10.1126/science.aaw5570; doi:10.1126/science.aay7771


核糖体的生物发生是一个多步骤的过程,由装配因子促进。 Saurer等人提供了有关寄生原虫布氏锥虫(Trypanosoma brucei)中线粒体核糖体(mitoribosome)成熟过程的结构信息。 细胞进化出了一种用于线粒体核糖体小亚基成熟的专用机制,包括形成三种截然不同且结构良好的组装中间体。对这些组装中间体和成熟的线粒体核糖体的比较表明组装因子和核糖体蛋白如何共同作用来折叠和稳定核糖体RNA。

3.Science:从结构上揭示P4型ATP酶flippase的捕获和转运周期
doi:10.1126/science.aay3353


真核细胞的膜在其内部小叶和外部小叶中具有不同的脂质组成。酶flippase(一种翻转酶,指的是把分子的脂端从外膜侧翻转到内膜侧)和floppase(一种翻转酶,把分子的脂端从内膜侧翻转到外膜侧)分别利用三磷酸腺苷(ATP)水解产生的能量,按照从外部小叶到内部小叶或从内部小叶到外部小叶的浓度梯度转运脂质。Flippase是P4型ATP酶,在膜运输、信号转导和细胞凋亡等过程中起着重要的作用。Hiraizumi等人报道了人类flippase ATP8A1与它发挥功能所需的伴侣蛋白CDC50结合在一起时的六个中间体的低温电镜结构。ATP8A1中的ATP结合和自磷酸化驱动一个种构象周期,在这个构象周期中,脂质以不同的方式结合,从而促进了易位。

4.Science:新烟碱类杀虫剂降低鸣鸟的脂肪储存,延迟它们的迁徙
doi:10.1126/science.aaw9419


新烟碱类杀虫剂(neonicotinoids)是一类广泛使用的杀虫剂。人们已发现它们对越来越多的物种(尤其是传粉者)产生负面影响。Eng等人测试了暴露于这些化合物如何影响迁徙性鸣鸟的行为。摄入田间实际水平的新烟碱类杀虫剂减少了摄食和体重以及脂肪储存的积累,从而导致延迟离开中途停留地点。这种延误可能导致移徙生存率下降和生殖成功率下降,因此有可能对鸣鸟群体造成影响。

5.Science:探究大鼠捉迷藏行为与神经的关系
doi:10.1126/science.aax4705


关于动物游戏行为的广泛性及其进化功能可能存在争议。Reinhold等人证实大鼠可以和人类玩捉迷藏(hide-and-seek)。在“寻找(seek)”状态下,大鼠学着寻找隐藏的人类,并不断寻找直到找到他们。在“隐藏(hide)”状态下,它们学会了躲藏在几个位置之一中,并一直在那里等待着直到被发现为止。在这两种情况下,大鼠都通过与人类的社交互动而获得奖励。大鼠在寻找和发现时会发声,在躲藏起来时则保持沉默。内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex)中的记录检测到对游戏结构敏感的神经元。(生物谷 Bioon.com)

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