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多发性硬化症新药!强生S1P1调节剂ponesimod头对头III期疗效击败赛诺菲Aubagio(奥巴捷)!

来源:本站原创 2019-09-13 10:43


2019年09月13日/生物谷BIOON/--欧洲多发性硬化症治疗与研究委员会(ECTRIMS)第35届会议于9月11-13日在瑞典斯德哥尔摩举行。此次会议上,美国医药巨头强生(JNJ)旗下杨森制药首次对外发布了研究性多发性硬化症(MS)口服药物ponesimod治疗复发型多发性硬化症(RMS)成人患者的头对头III期研究OPTIMUM的结果。

ponesimod是一种新型、口服、选择性鞘氨醇-1-磷酸受体1(S1P1)调节剂,此次头对头研究比较了ponesimod与Aubagio(中文商品名:奥巴捷,通用名:teriflunomide,特立氟胺)的疗效、安全性和耐受性。Aubagio是赛诺菲的一款口服药物,早在2012年9月获得美国FDA批准,用于治疗复发型多发性硬化症(RMS),该药是一款行业领先的口服MS药物,截止目前已在全球超过70个国家和地区批准上市,有超过8万例患者正在接受治疗。在中国,Aubagio(奥巴捷)于2018年7月获批上市,是国内批准治疗多发性硬化症的首个口服疾病修正治疗药物。

值得一提的是,OPTIMUM研究是比较2种口服药物治疗RMS的首个大型对照头对头研究。数据显示,在研究的主要终点和多个次要终点方面,ponesimod与Aubagio相比均显示出优越性。研究中,ponesimod具有良好的安全性和耐受性。这些数据突显了ponesimod作为一种新的MS口服治疗选择的潜力。根据强生发布的声明,该项研究数据将作为公司向美国FDA和欧盟EMA提交ponesimod治疗RMS监管申请的基础。

OPTIMUM(clinicaltrials.gov登记号:NCT02425644)是一项多中心、随机、双盲、平行组、阳性药物对照、优越性研究,在全球162个研究地点(包括美国、欧洲、加拿大、墨西哥)开展,共入组了1133例RMS成人患者。研究中,患者被随机分配进入2个治疗组,进行为期2年(108周)的治疗:(1)实验组——口服ponesimod 20mg薄膜衣片,每日一次,清晨服药;(2)阳性药物对照组——口服Aubagio 20mg薄膜衣片,每日一次,清晨服药。

研究主要终点是年复发率(ARR;时间范围:从基线至治疗结束[EOT,第108周]),定义为每例受试者确认的年度复发次数。关键次要终点是采用疲劳症状和影响问卷-复发型多发性硬化症(FSIQ-RMS)的症状域测量的疲劳相关症状从基线至第108周的变化。FSIQ-RMS由强生旗下公司Actelion开发,这是一种新的RMS特异性、20项患者报告结果(PRO)测量方法,用于评估疲劳相关症状以及这些症状对RMS患者生活的影响。其他次要终点还包括:(1)从基线至108周的合并孤立活动病灶(CUAL)的累积数量,CUAL定义为通过磁共振成像(MRI)测定的新的钆增强(Gd+)T1病灶以及新的或扩大的T2病灶(不重复计数病灶)之和;(2)基线至首个12周确认的残疾累积(CDA);(3)基线至首个24周确认的残疾累积(CDA)。12周和24周CDA定义为12周或24周后确认的扩展残疾状态量表(EDSS)评分相对基线的变化。EDSS评分基于神经科医生的标准化检查,在残疾水平上随时间推移对MS相关的残疾和监测变化进行定量。EDSS范围从0(最低)至10(最高),增量为0.5个单位。

结果显示,该研究达到了主要终点:从基线至治疗第108周期间,与Aubagio治疗组相比,ponesimod治疗年复发率(ARR)显著降低30.5%、数据具有统计学显著差异(ARR:0.202 vs 0.290,p=0.0003)。关键次要终点方面,根据第108周FSIQ-RMS的结果,ponesimod与Aubagio相比对疲劳症状的影响具有统计学意义(平均差异:-3.57,p=0.0019)。其他次要终点方面:与Aubagio相比,ponesimod将CUAL数量显著减少56%(p<0.0001);观察到的12周CDA方面,ponesimod治疗组和Aubagio治疗组分别为10.1%和12.4%,但结果没有统计学意义。

该研究中观察到的ponesimod安全性与先前的ponesimod研究以及其他S1P受体调节剂已知的安全性一致。最常见的不良反应包括鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染和丙氨酸氨基转移酶升高。

ponesimod分子结构(图片来源:medchemexpress)

多发性硬化症(MS)是一种慢性中枢神经系统自身免疫性炎症性疾病,影响全球230万人,受影响女性多于男性。该病特征是脱髓鞘和轴突丢失,导致神经功能受损和严重致残。MS的主要亚型是复发型多发性硬化症(RMS),占MS患者的85%,包括临床孤立综合征(CIS)、复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)和活动性继发性进行性多发性硬化症(SPMS)。复发被定义为新的、恶化的或复发的神经症状,持续24小时以上,无发热或感染。复发可能在数天或数周内得到完全缓解,或导致持续的残缺和残疾的累积。

ponesimod是一种选择性鞘氨醇-1-磷酸受体1(S1P1)调节剂,可功能性抑制S1P活性并将淋巴细胞束缚在淋巴结内从而减少循环淋巴细胞的数量。据认为,在复发缓解型多发性硬化症(RRMS)患者中,ponesimod可防止炎性免疫细胞越过血脑屏障进入中枢神经系统(CNS)和损害髓鞘。髓鞘是一种保护性鞘,能隔离神经细胞,在多发性硬化症患者中受损。

目前,S1P已成为MS领域新药研发的一个重要靶点。今年3月,诺华Mayzent(siponimod)获美国FDA批准,用于RMS成人患者的治疗,包括活动性继发进展型多发性硬化症(SPMS)、复发缓解型多发性硬化症(RRMS)、临床孤立综合征(CIS)。值得一提的是,Mayzent是过去15年来首个也是唯一一个专门批准用于活动性SPMS患者的治疗药物。Mayzent的活性药物成分为siponimod,这是一种新一代、选择性鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体调节剂,能选择性地与S1P受体1(S1P1)和受体5(S1P5)结合。

此外,今年6月,来自新基的口服S1P受体调节剂ozanimod治疗RMS的监管申请文件获美国FDA和欧盟EMA受理,该药能以高亲和力选择性结合S1P1和S1P5,作用机理与诺华Mayzent相同。ozanimod选择性结合S1P1被认为能够抑制一个特定亚组的活化淋巴细胞迁移到炎症区域,减少可导致抗炎活性的循环T淋巴细胞与B淋巴细胞的水平,从而缓解免疫系统对神经髓鞘进行攻击。由于ozanimod的特殊作用机理,患者的免疫监视机能得以维持。而ozanimod与S1PR5的结合则能激活中枢神经系统内的特殊细胞,促进髓鞘再生,并预防突触出现缺陷,最终可预防神经损伤。在“减少损伤+加强修复”这2种机制的共同作用下,ozanimod有潜力改善多种免疫疾病的症状。

需要指出的是,ozanimod之前在2018年2月曾被美国FDA拒绝批准,理由是新药申请(NDA)中的非临床和临床药理学部分不足以进行全面审查。此次监管挫折对ozanimod项目带来了重创,使竞争对手诺华赢得了反超机会。今年3月,新基重新向美国FDA提交了NDA,同时向欧盟EMA提交了营销授权申请(MAA)。除了多发性硬化症之外,ozanimod目前也正被开发用于多种免疫炎症适应症,包括溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(CD)等。(生物谷Bioon.com

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