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Science深度解读:隐藏的基因控制层影响着从癌症到记忆的一切

来源:本站原创 2019-08-20 11:55

2019年8月20日讯 /生物谷BIOON /——基因上的化学标签可以在不改变DNA序列的情况下影响它们的表达,这一观点曾经令人惊讶,但是现在已经成为教科书上的内容。这种现象,即表观遗传学,现在已经出现在信使RNA (mRNA)上。信使RNA是一种分子,它将基因信息从DNA传递到细胞的蛋白质制造工厂。在上个月的一次会议上,研究人员讨论了RNA表观遗传学对基因表达和疾病也至关重要的证据,并描述了一种与白血病有关的新的化学修饰。

研究发现,表观遗传标记就像圣诞彩灯一样装饰着mRNA。位于马里兰州贝塞斯达的国家癌症研究所(NCI)的RNA生物学家Pedro Batista在会议上说,这种细胞利用这些标记"来确定应该在何处、何时以及产生多少(相关的)蛋白质"。更重要的是,纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的Michael Kharas说,mRNA修饰"可以影响细胞的生存能力,无论细胞分裂、癌症、神经疾病。他们为药物开发人员提供了有希望的线索。而且,他补充道,"这些东西可能对很多人们甚至没有注意到的疾病都很重要。"

图片来源;Science

修饰过的mRNA在20世纪70年代被报道过,但到2008年,它们基本上被遗忘了。随后,芝加哥大学(University of Chicago)的何川(Chuan He)、威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)的Samie Jaffrey和以色列特拉维夫大学(Tel Aviv University)的Gideon Rechavi重新审视了这个问题。他们的团队专注于一种名为m6A的mRNA修饰:一个甲基群--一个简单的化学单位--附着在RNA分子的一些腺嘌呤碱基上。何川教授的研究小组发现,一种著名的酶可以去除这种mRNA修饰,这表明m6A具有重要的生物学作用。Jaffrey和Rechavi的研究小组开发的映射工具表明,m6A具有广泛的应用。在这项工作之前,研究人员知道mRNA表观遗传标记的存在,但"他们只是不知道如何去寻找它们,"NCI的研究人员Shalini Oberdoerffer说。

在至少六种mRNA的修饰中,m6A是最好研究的。当一种叫做读取器的蛋白质附着在它上面时,它们就会引导标记的mRNA的命运,而mRNA的命运可能会发生巨大的变化。

例如,m6A促进胚胎干细胞分化为不同细胞类型所需的基因表达。但是在血液干细胞中,m6A限制分化。白血病是一种血液干细胞分裂失控的疾病,m6A通过使细胞保持干细胞样状态来维持疾病。2017年,包括Kharas在内的三组独立研究表明,去除mRNA上放置m6A的酶可以杀死急性髓系白血病的肿瘤细胞。目前,至少有三家生物技术公司正在开发阻止这种酶的实验药物。

图片来源:http://cn.bing.com

在会议上,英国剑桥大学的Tony Kouzarides报告了一种新的mRNA修饰和一种驱动白血病的相关酶。他说,"我怀疑将会有更多的"与白血病的联系。

M6A在大脑中也是至关重要的。通过它的读卡器,它可以控制小鼠在发育过程中新神经元形成的精确时间,并使轴突在神经损伤后再生。这种修改还增强了记忆。当何川教授的团队在老鼠身上敲除m6A阅读器的基因时,这些动物都有记忆缺陷。注射一种携带正常阅读基因的病毒可以逆转这种效果。去年,研究人员在《Nature》杂志上发表报告称,当研究人员用化学方法刺激神经元,模仿添加新记忆时,他们看到了依赖于m6A的大量蛋白质合成。

几年前,Oberdoerffer预感细胞可能在mRNA上使用另一种简单的化学单位,乙酰基。她的团队去年在《Cell》杂志上报道说,许多mRNA胞嘧啶碱基被乙酰化。这种变化通过稳定分子来促进翻译,也可能通过帮助mRNA与正确的转运RNA (tRNAs)匹配来促进翻译。转运RNA是一种小RNA分子,读取mRNA并向生长中的蛋白质链添加氨基酸。当mRNA和tRNA互补时,它们结合,触发氨基酸的添加。但是这个系统并不精确--可能的mRNA序列比tRNAs多得多,因此tRNAs必须以某种方式找到(并绑定到)一些不匹配的mRNA。

Oberdoerffer的团队发现了这个谜团的线索:尽管不匹配,但乙酰化的mRNA碱基通常位于tRNA必须识别mRNA的位置。研究人员发现,RNA修饰的存在极大地促进了基因翻译。Oberdoerffer并不认为这种修改对于正确的mRNA-tRNA识别是必要的,但是它可能会加强结合。她说:"我认为我们将了解到,我们所知道的遗传密码并不是一个静态的实体。"

和其他新兴研究领域一样,RNA表观遗传学(也被称为表观转录组学)也有怀疑论者。2016年,一组科学家在《Nature》杂志上发表报告称,他们发现了一种新的修饰,m1A,在一个细胞的mRNA补体中有7000多个位点。但一年后,在同一份杂志上,另一组科学家声称,存在最多15个mRNA m1A位点。"正因为如此,分子生物学圈子里的每个人都有点怀疑这些(mRNA)修饰的有效性,"Jaffrey说。

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其他关于关键酶和阅读蛋白功能的争论也很激烈。但是,表观转录组学正在快速发展。"我们只是需要……更多关于这些事情的知识,"何川教授表示。"这个领域还很年轻,而我们需要保持开放的心态。"(生物谷Bioon.com)

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