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特殊巨噬细胞或能在关节中形成保护性细胞屏障 有望帮助开发风湿性关节炎新疗法!

来源:本站原创 2019-08-13 23:17

2019年8月14日 讯 /生物谷BIOON/ --巨噬细胞就好比是净化剂细胞一样,其具有吞噬特性,能够消化并移除机体损伤的细胞,日前一项刊登在Nature杂志上的研究报告中,研究者Culemann等人通过研究发现,关节中存在的巨噬细胞或许会扮演一种意想不到的不同角色。巨噬细胞来源于两种主要的细胞谱系,其中一种谱系由骨髓衍生的免疫细胞(单核细胞)产生,另外一种谱系则是单核细胞依赖性的,其源于胚胎发育期间弥散在组织中的细胞,这些谱系中位于组织中的巨噬细胞拥有非常特殊的基因表达特性,这取决于细胞所处的组织。

图片来源:commons.wikimedia.org

风湿性关节炎是一种与炎症、关节中骨质和软骨破坏相关的免疫介导性疾病,巨噬细胞在风湿性关节炎发生过程中扮演着非常关键的角色,然而研究人员并不清楚两种谱系的巨噬细胞在健康和疾病状态下关节的发育和功能中的分布情况,更为复杂的是,巨噬细胞能以多种亚群的形式存在,其中有一些巨噬细胞是促炎性的,而另一些则是抗炎性的,其有利于组织的修复。

为了研究巨噬细胞,研究人员开始重点对名为CX3CR1的蛋白质进行研究,CX3CR1主要在巨噬细胞和单核细胞中表达,研究人员对小鼠机体中表达CX3CR1的细胞进行工程化改造使其能够制造红色荧光蛋白,以便他们能够在体内追踪这些细胞,此外,研究者还能利用3D薄层荧光显微镜技术来监测膝关节中这些细胞的动态变化,并能够改善对关节组织中结构的可视化观察。

让研究者意想不到的是,表达CX3CR1的巨噬细胞存在于一种特殊的细胞层中,该细胞层能够在健康关节中形成一种屏障,类似于较薄的保护层结构;这种屏障能够形成滑膜的细胞外层(滑膜是位于关节中的组织区域),其能将滑膜液从滑膜的下层分离出来,而且表达CX3CR1、能形成屏障的巨噬细胞往往位于成纤维细胞层附近。

随后研究人员利用包括单细胞测序技术在内的RNA测序技术来分析屏障中的巨噬细胞,这些细胞能够表达与上皮细胞中屏障形成相关的特殊基因,比如巨噬细胞中就包括能够编码特殊蛋白质的基因,这些蛋白质能够与连接上皮细胞的紧密连接结构的形成有关,巨噬细胞通常拥有信号传导或清除的作用,而不是具有结构性的屏障样功能。

利用关节炎小鼠模型(能利用荧光标记技术来追踪小鼠体内的巨噬细胞)进行研究后,研究者观察到,屏障层具有高度的动态特性,当诱导关节炎发生后,屏障层就会经历功能重塑,这种重塑会松弛屏障巨噬细胞和内层成纤维细胞之间的物理相互作用,与位于组织中的其它类型的巨噬细胞相似,屏障组织中的巨噬细胞能够消化并且移除中性粒细胞,中性粒细胞会在关节的滑膜液中积累并发生死亡。

当研究者利用基因操作或药物操控的方式诱导小鼠发生关节炎并破坏巨噬细胞屏障层时,他们发现,小鼠所患的关节炎要比屏障层完整的小鼠的关节炎更为严重,研究人员非常感兴趣分析是否将屏障中的巨噬细胞直接转移到小鼠关节中是否会抑制小鼠关节炎的发生。为了深入分析形成屏障、表达CX3CR1的巨噬细胞的起源,研究人员进行了非常复杂的命运映射实验,结果发现,这些细胞并不来源于单核细胞,且单核细胞并不会产生位于关节位置的其它类型的巨噬细胞,即间质性滑膜巨噬细胞(interstitial synovial macrophage),其能够组装亚细胞层,研究者的数据与间质性巨噬细胞产生屏障巨噬细胞的动物模型研究结果一致。

图片来源:Culemann et al.

RNA测序结果表明,质性巨噬细胞能够被分为两类,其中一类细胞能够表达Retnla基因,而另外一类细胞则携带有较高水平的特殊基因,该基因能够编码蛋白质MHC II类和水通道蛋白,后者的细胞能够分裂并分化形成屏障巨噬细胞或表达Retnla基因的间质性巨噬细胞。为了分析在关节炎发生过程中所产生的巨噬细胞亚群,同时将其与非炎性关节中的细胞进行对比,研究人员进行了深度的单细胞RNA测序,正如此前研究结果预期,研究者发现,能够产生促炎性分子的单核细胞衍生的巨噬细胞会在关节炎患处积累,其能被从血液中招募到关节中,同时还会离开血管进入到组织内层中,在促炎性巨噬细胞涌入期间,屏障巨噬细胞能够维持其抗炎性角色,并表达特殊蛋白,从而移除关节中的死亡中性粒细胞。

当研究者将来自小鼠的单细胞RNA测序数据与风湿性关节炎患者的可用数据进行对比后他们发现,两个物种之间巨噬细胞亚群的基因表达特性能够匹配,这就表明,小鼠机体中与屏障和间质性巨噬细胞相似的细胞也存在于人类机体中,而且也与人类疾病发生有关。研究者发现,屏障巨噬细胞或许完全不存在于活动性风湿性关节炎患者的滑膜液样本中,而其在骨关节炎患者样本中却占到了10%的巨噬细胞群体的比例,因此研究人员希望深入研究来确定风湿性关节炎患者机体中屏障巨噬细胞数量的恢复是否能够恢复并处于缓解状态。

研究者Culemann表示,巨噬细胞能够精确适应其在所在位置中的功能,屏障巨噬细胞能够加入到越来越多的巨噬细胞群体中,并保护组织免受感染、炎症或癌症的发生,组织驻留的巨噬细胞能够通过物理性地屏蔽受损组织来抑制中性粒细胞所介导的机体炎症损伤。此外,在大型腔体(比如肠道、心脏和肺脏等)中,特殊的巨噬细胞或许能用来修复机体的机械性损伤;相关研究结果补充了研究人员对不同成纤维细胞亚群的发现,这些成纤维细胞位于关节的内层区域,去能分别驱动关节炎中的炎症即骨骼损伤,未来研究人员所面临的挑战是开发新方法来特异性地靶向作用巨噬细胞和成纤维细胞亚群,他们的最终目标是开发能够治疗风湿性关节炎患者的新型疗法。(生物谷Bioon.com)

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